Este medicamento está indicado en el tratamiento sintomático del dolor leve a moderado. – Rango y frecuencia El médico debe indicar la posología y el tipo de tratamiento a su caso particular, no obstante la dosis usual recomendada es: 125 a 250 mg. tres veces al día según la intensidad del dolor.

¿Qué dolores quita el clonixinato de lisina Hioscina?

Clonixinato de lisina

• Clonixinato de lisina
• Solución inyectable
• FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
• Cada ml de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Clonixinato de lisina.100 mg Vehículo, c.b.p.2 ml. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado como analgésico y antiinflamatorio en pacientes que cursan con dolor agudo o crónico. Afecciones de tejidos blandos, cefalea, otalgias, sinusitis y herpes zoster.

Dolor e intervenciones ginecológicas, ortopé­dicas, urológicas y de cirugía general. Dolor por traumatismos en general, luxaciones, esguinces, fracturas, mialgias, lumbalgias miositis, poliartritis y periartritis. Dismenorrea, mastalgia, ane­xitis, dolor posparto y postepisiotomía uretritis, cistitis, prostati­tis y urolitiasis.

Odontalgias y periodontitis. Dolor por hemorroides, fisuras, fístulas y en cirugía proctológica. CONTRAINDICACIONES: En dosis terapéuticas y por las vías de administración recomendadas CLONIXINATO de lisina es un medicamento bien tolerado. Es conveniente abstenerse de su empleo en caso de úlcera péptica activa o hemorragia gastroduodenal.

1. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
2. A pesar de no haberse comprobado con estudios los efectos sobre la gestación se aconseja no administrarlo durante el embarazo y la ­lactancia.
3. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
4. Pueden presentarse náusea, mareo y somnolencia de carác­ter leve y transitorio.
5. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
6. Ya que el clonixinato de lisina no altera la coagulación no existe interac­ción con medicamentos anticoagulantes y no se requieren ajustes de las dosis.
7. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En pacientes con antecedentes de úlcera péptica debe administrarse con precaución. CLONIXINATO DE LISINA no ha demostrado ser terato­génico, mutagénico ni carcinogénico; tampoco ha demostrado efectos nocivos sobre la fertilidad. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Parenteral I.M o I.V.1-2 ampolletas cada 6-8 horas.

• MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
• No se ha informado respecto a la presencia de casos de sobredosis con este producto.
• RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
• Consérvese en lugar seco y fresco.
• NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO:
• Véase Presentación o Presentaciones.
• PRESENTACIÓN O PRESENTACIONES:

Fuente: S.S.A. Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables para farmacias y público en general al 3 de agosto de 2007. Con el objeto de demostrar la intercambiabilidad a que se refiere el artículo 75 del reglamento de Insumos para la Salud, los medicamentos que integran el Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables han sido comparados, siguiendo los lineamientos indicados por la NOM-177SSA1-1998, contra los productos innovadores o de referencia enlistados en las págs.11 a 22 donde usted lo podrá consultar.

¿Qué es el clonixinato de lisina con Hioscina?

El clonixinato de lisina es un medicamento que actúa impidiendo la formación de prostaglandinas en el organismo, ya que inhibe a la enzima ciclooxigenasa. Las prostaglandinas se producen en respuesta a una lesión o a ciertas enfermedades y provocan inflamación y dolor.

¿Cómo se toma el clonixinato de lisina con Butilhioscina?

Caja con 10 y 20 tabletas de 125 mg de clonixinato de lisina y 10 mg de butilhioscina. Dosis y vía de administración: Oral. Una a dos tabletas tres o cuatro veces al día.

¿Qué tan fuerte es el clonixinato de lisina?

Reyma Evelyn Bacilio Amaranto Universidad Peruana Cayetano Heredia., Perú Pablo Alejandro Millones Gómez [email protected] Universidad Alas Peruanas, Perú Efectividad analgésica del clonixinato de lisina asociado con el paracetamol en el tratamiento posoperatorio de exodoncias Revista Ciencias de la Salud, vol.17, núm.2, 2019 Universidad del Rosario Recibido: 25 Octubre 2018 Aceptado: 19 Marzo 2019 Información adicional Para citar este artículo: : Bacilio Amaranto RE, Millones Gómez PA. Efectividad analgésica del clonixinato de lisina asociado con el paracetamol en el tratamiento posoperatorio de exodoncias. Rev Cienci Salud.2019;17(2):321-33. Doi: https://doi.org/10.12804/revistas.urosario.edu.co/revsalud/a.7943 Resumen: Introducción: el uso de terapias analgésicas para controlar el dolor postexodoncia es muy variado y depende muchos factores. El objetivo de este estudio fue comparar la efectividad analgésica del paracetamol asociado con el clonixinato de lisina y compararlo con monoterapias de paracetamol e ibuprofeno en el tratamiento posoperatorio de exodoncias. Materiales y métodos: la muestra estuvo conformada por 39 pacientes distribuidos aleatoriamente en tres grupos. El dolor posoperatorio se midió utilizando la Escala Visual Análoga (eva) 1 h, 8 h y 24 h postexodoncia. El análisis estadístico de la evolución de las tres terapias, se realizó empleando el test t de Student, anova y test de Tuckey, con un nivel de significancia de p < 0.05. Resultados: los valores obtenidos demostraron que la combinación analgésica de paracetamol asociado con el clonixinato de lisina fue más efectiva 1 h y 8 h después. A las 24 h no existieron diferencias en los tres grupos de estudio. Conclusión: la analgesia de la terapia combinada de Paracetamol asociada con el Clonixinato de lisina es superior a la producida por la dosis estándar de Ibuprofeno y Paracetamol en el tratamiento del dolor posoperatorio de exodoncias simples. Palabras clave paracetamol, ibuprofeno, clonixinato de lisina, exodoncias. Abstract: Introduction: The use of analgesic therapies to control post-exodontia pain is very varied and depends on many factors. The study had two aims: to compare the analgesic effectiveness of paracetamol asso­ciated with lysine clonixinate and to compare it with monotherapies of paracetamol and ibuprofen in exodontias’ postoperative treatment. Materials and methods: The sample consisted of 39 patients rando­mized into three groups. The postoperative pain was measured using the Visual Analogue Scale (vas), at 1h, 8h, and 24h after exodontia. Statistical analysis of the evolution of the three therapies was performed using Student’s t-test, anova and Tuckey’s test, with a level of significance of p <0.05. Results: The values obtained showed that the analgesic combination of paracetamol associated with clonixinate of lysine was more effective at 1h and 8h. At 24h, there were no differences in the three study groups. Conclusion: The analgesia of the combined therapy of paracetamol associated with clonixinate of lysine is superior to that produced by the standard dose of ibuprofen and paracetamol in the treatment of post-operation pain of simple extractions. Keywords: Paracetamol, ibuprofen, lysine clonixinate, tooth extractions. Resumo: Introdução: o uso de terapias analgésicas para controlar a dor pós-exodontia é muito variada e depen­de de muitos fatores. O objetivo deste estudo foi comparar a efetividade analgésica do paracetamol associado ao clonixinato de lisina e compará-lo com monoterapias de paracetamol e ibuprofeno no tratamento pós-operatório de exodontias. Materiais e métodos: a amostra esteve conformada por 39 pacientes distribuídos aleatoriamente em três grupos. A dor pós-operatória mediu-se utilizando a Escala Visual Análoga (eva) às 1 h, 8 h e 24 h pós-exodontia. A análise estatística da evolução das três terapias, se realizaram empregando o teste t de Student, anova e teste de Tuckey, com um nível de significância de p<0.05. Resultados: os valores obtidos demostraram que a combinação analgésica de paracetamol associado a clonixinato de lisina, foi mais efetiva às 1 h e 8 h. Às 24 h, não existiram diferenças nos três grupos de estudo. Conclusão: a analgesia da terapia combinada de Paracetamol associado a Clonixinato de lisina, é superior à produzida pela dose standard de Ibuprofeno e Paracetamol no tratamento da dor pós-operatória de exodontias simples. Palavras-chave: paracetamol, ibuprofeno, clonixinato de lisina, exodontias. Introducción El dolor de origen odontogénico es un síntoma crítico con prevalencia del 12 % en la región orofacial y es una de las razones principales por la cual los pacientes buscan asistencia odontológica para su debido tratamiento ( 1, 2 ). Este tipo de dolor suele ser agudo y pue­de relacionarse con varios diagnósticos potenciales que incluyen la pulpitis sintomática irreversible, como un diagnóstico pulpar, periodontitis apical sintomática y absceso apical agudo como diagnóstico apical. Así también, se relaciona con distintos procedimientos relativamente no invasivos, como es el caso de la exodoncia simple, considerado como el procedimiento ambulatorio más común entre las cirugías orales ( 2, 3, 4 ). Después de la exodoncia simple, los pacientes presentan efectos secundarios como el dolor posoperatorio e inflamación de los tejidos, razón por la que surgen nuevas estrategias de manejo del dolor con nuevas modalidades analgésicas, que pueden ir variando desde tratamientos que incluyen la monoterapia o terapia combinada, que consiste en asociar dos analgésicos para proporcionar un inicio rápido y una duración prolongada de la acción, al combatir el dolor en múltiples sitios de acción ( 5, 6, 7 ). Actualmente, en el tratamiento del dolor posoperatorio se utilizan distintos tipos de fármacos, pero uno de los más usados es el paracetamol, por su efecto terapéutico e inocuo sobre el sistema gastrointestinal ( 8, 9, 10, 11 ). En diversos estudios clínicos se han asociado diferen­tes fármacos con el paracetamol: ibuprofeno, metamizol, el grupo de los Coxib, entre otros, aplicados en el tratamiento del dolor posetxodoncia ( 12, 13, 14, 15, 16 ). Coppla y colegas hicieron un ensayo prospectivo, aleatorizado y doble ciego, con el objetivo de investigar la efectividad analgésica del paracetamol frente al paracetamol asociado con codeína, en el tratamiento del dolor postexodoncia de terceros molares impactados, en una muestra de 82 individuos asignados al azar para recibir cualquiera de los fármacos de estudio ( 17 ). El instrumento de medición utilizado fue la Escala Visual Análoga ( eva ) línea horizontal de 10 cm, en la que los puntos finales se definieron como: 0 cm, «sin dolor en absoluto» y 10 cm, «el peor dolor que puedo imaginar». Las evaluacio­nes se hicieron una hora después de la cirugía y a cada hora hasta cumplirse el periodo de 12 horas. Sus resultados expusieron que el aumento de la intensidad del dolor durante 12 horas fue significativamente menor en los pacientes que recibieron paracetamol más codeína con 0.45 cm /h, que en los que recibieron paracetamol solo con 1.81 cm/h. con una diferencia de 1.13 cm / h (95 % Cl: 0.18 a 2.08). Concluyendo que la combinación de paracetamol de 1000 mg más codeína de 30 mg fue significativamente superior que la dosis sola de Paracetamol de 1000 mg, en el control del dolor durante 12 horas después de la exodoncia de terceros molares. Noronha y colegas compararon la efectividad analgésica del clonixinato de lisina, paracetamol y dipirona después de la extracción de terceros molares inferiores ( 18 ). Su muestra fue de 90 individuos con edad promedio de 22.3 años (±2.5). Cada paciente recibió su medicamento elegido al azar (Dipirona de 500 mg, Paracetamol de 750 mg, Clonixinato de lisina de 125 mg), junto con las indicaciones de ingesta, una hora antes de la cirugía y otra tableta después de la cirugía, luego en intervalos de seis horas después de la primera dosis durante 24 horas. Dieron la libertad de usar cualquier analgésico como rescate. El instrumento utilizado fue la Escala Visual Análoga ( eva ), línea de 10 cm en la que se midió el dolor presentado en los pacientes a la 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después del procedimiento quirúrgico. Los resultados mostraron que el clonixinato de lisina, dipirona y paracetamol, como monoterapias, son eficientes en el control del dolor posoperatorio en la cirugía de los terceros molares inferiores impactados. Concluyendo que el clonixinato de lisina posee una actividad analgésica similar a la de la dipirona y el paracetamol, sin ningún impacto sustancial en el control del dolor posoperatorio en comparación con los demás fármacos en estudio. Daniels y colegas, en su estudio doble ciego, aleatorizado, compararon la efectividad analgésica y tolerabilidad de 5 combinaciones farmacológicas, en el dolor postexodoncia de terceros molares ( 19 ). Se concluyó que la dosis de dos tabletas de ibuprofeno de 200 mg y paracetamol de 500 mg fue superior a las demás dosis estudiadas. Sin embargo, todas las dosis combinadas tuvieron mejor efectividad analgésica que el placebo. Pérez y colegas compararon la efectividad analgésica, antiinflamatoria, control de trismus y tolerabilidad de la combinación de clonixinato de lisina y diclofenaco frente al ibuprofeno o ketorolaco, como tratamiento posextracción de un tercer molar mandibular impactado ( 20 ). Se concluye que la efectividad analgésica de la dosis combinada fue superior a la originada por la dosis estándar de ibuprofeno y menos equivalente a la producida por el ketorolaco, en el tratamiento del dolor posextracción del tercer molar mandibular impactado. Pérez y colegas compararon la efectividad analgésica y antiinflamatoria, el control del trismo y la tolerabilidad de la combinación de clonixinato de lisina de 125 mg y tramadol de 25 mg frente al tramadol de 50 mg solo, después de la exodoncia de los terceros molares mandibulares impactados ( 21 ). Eligieron a 40 pacientes al azar divididos en 2 grupos, some­tidos a la mencionada intervención quirúrgica se encontró que la efectividad analgésica de la combinación terapéutica del clonixinato de lisina asociado con el tramadol fue superior a la de una dosis estándar de tramadol solo. Todos los profesionales de la salud buscan, además de brindar buenos tratamientos a los usuarios, que estos tengan el máximo confort posible. En cirugía oral, gran parte del éxito radica en la ausencia del dolor posoperatorio que muchas veces no es alcanzado por las monoterapias analgésicas tan usadas hoy en día. Por esta razón, este estudio buscó evaluar dos fármacos aso­ciados, muy utilizados en el medio y comparar su efectividad con monoterapias convencionales en pacientes sometidos a exodoncias simples. Materiales y métodos Es un estudio de tipo experimental, prospectivo, analítico y longitudinal. La población es­tuvo conformada por pacientes atendidos de manera regular en el área de cirugía de la clínica odontológica docente asistencial uladech, Trujillo, entre el mes de enero y agosto de 2016. El tamaño de muestra fue determinado considerando el parámetro de la efectividad analgésica promedio del paracetamol e ibuprofeno, resultaron 39 pacientes, distribuidos en tres grupos de 13 individuos cada uno ( 20 ). Se consideraron como criterios de inclusión pacientes cuyas edades se encontraban entre los 18 y 40 años sin enfermedad sistémica, con indicación de exodoncia de una pieza monorradicular, con fines protésicos u ortodoncicos, piezas dentarias con diagnóstico esto­matológico de pulpitis irreversible y necrosis pulpar sin proceso periapical. Fueron excluidos del estudio los pacientes que manifestaron ser alérgicos a algunos de los fármacos utilizados, que estuvieron recibiendo algún tipo de terapia farmacológica por vía oral o vía parenteral antes de la intervención, por lo menos una semana. También, pacientes fumadores, alcohólicos y/o drogadictos, gestantes o que refirieron haber tenido infección o inflamación una semana previa a la cirugía. Fueron eliminados del estudio los pacientes que presentaron complicaciones durante la cirugía o quienes tuvieron procedimientos quirúrgicos que excedieron los 45 minutos. Además de los pacientes que no cumplieron con el tratamiento farmacológico indicado. Para la ejecución del presente estudio, se contó con la aprobación del comité de ética de la escuela de odontología de la Universidad Católica los Ángeles de Chimbote, considerando los principios de la Declaración de Helsinki y la Ley General de salud de Perú (Ley N.° 268429) ( 22 ). La muestra estuvo dividida en 3 grupos de 13 individuos cada uno: Grupo A: cada paciente recibió después de la cirugía, paracetamol de 500 mg, con indi­caciones de tomar una tableta cada seis horas por tres días. Grupo B: cada paciente recibió después de la cirugía ibuprofeno de 400 mg, con indica­ciones de tomar una tableta cada seis horas por tres días. Grupo C: cada paciente recibió paracetamol de 500 mg, más clonixinato de lisina de 125 mg con indicaciones de tomar una tableta de cada fármaco cada seis horas por tres días. Cada paciente ingirió la primera tableta de analgésico con agua, cinco minutos después de haberse culminado la cirugía. El medicamento de rescate fue diclofenaco sódico de 50 mg, analgésico que siempre estuvo a disposición, en caso algún paciente lo requiriera. La evaluación se realizó mediante la escala visual Análoga ( eva ), línea horizontal, expre­sada en un extremo marcado con el número, 0 como: «sin dolor» y en el otro extremo con el número 10 como: «máximo dolor». Donde el mismo paciente (previa instrucción) marcaba el punto que mejor describía la intensidad de su dolor. Las evaluaciones de intensidad del dolor en eva se realizaron 1 h, 8 h y 24 h después de ejecutarse la extracción dentaria. La evolución de la efectividad analgésica de los tres tratamientos, a la primera hora, 8 horas y 24 horas después de la intervención quirúrgica fue determinada con las pruebas de normalidad (shapiro west) y homocedasticidad, empleando el test t de Student, anova y test de Tuckey con un nivel de significancia de p < 0.05. Resultados Tabla 1. Comparación de la efectividad analgésica del paracetamol, ibuprofeno y paracetamol asociado con clonixinato de lisina en el tratamiento posoperatorio de exodoncias Pacientes que acudieron al servicio de Cirugía con tratamientos de exodoncias (n = 39). Se muestran los valores del dolor, según la escala visual análoga ( eva ), de tres terapias anal­gésicas, paracetamol, ibuprofeno y del paracetamol asociado con el clonixinato de lisina.

Encontrándose en las tres terapias una diferencia estadísticamente significativa (p = 0.000 0.05). Así también, se puede observar que los valores alcanzados a la primera hora y a las 8 horas fueron menores con el paracetamol que con el ibuprofeno, y este menor que el paracetamol asociado con el clonixinato de lisina.

Tabla 2. Comparación de la efectividad analgésica del paracetamol en el tratamiento posoperatorio de exodoncias Pacientes que acudieron al servicio de Cirugía con tratamientos de exodoncias (n = 39) Los valores alcanzados por el paracetamol no fueron estadísticamente significativos, entre la primera hora (3.23 puntos) y 8 horas (3.62 puntos) postexodoncia simple, con variación de 0.38 puntos en la escala visual análoga ( eva ) (p = 0.433 > 0,05). A diferencia de los valores conseguidos a las 24 horas (1.08 puntos), donde el dolor disminuyó en 2.15 puntos en la escala, con diferencia estadísticamente significativa (p = 0.000 < 0.05), en comparación con el dolor presentado en la primera hora. Tabla 3. Comparación de la efectividad analgésica del ibuprofeno en el tratamiento postoperatorio de exodoncias Pacientes que acudieron al servicio de Cirugía con tratamientos de exodoncias (n = 39) La efectividad analgésica del ibuprofeno no fue evidente entre la primera hora (2.08 puntos) y 8 horas (3.08 puntos) postexodoncia simple, sino, al contrario, el dolor referido por los pacien­tes en la escala del dolor eva aumentó 1 punto, con diferencia estadísticamente significativa (p = 0.016 < 0.05). A diferencia del control realizado a las 24 horas, donde se muestra que el dolor disminuyó en 1.38 puntos de la escala, con diferencia estadísticamente significativa (p = 0.009 < 0.05) en comparación con el dolor de la primera hora. Tabla 4. Comparación de la efectividad analgésica del paracetamol asociado a clonixinato de lisina en el tratamiento postoperatorio de exodoncias Pacientes que acudieron al servicio de Cirugía con tratamientos de exodoncias (n = 39) La efectividad analgésica del paracetamol asociado con el clonixinato de lisina no fue estadísticamente significativa entre la primera hora (0.92 puntos) y 8 horas (1.38 puntos) postexodoncia simple, aumentando en la escala del dolor 0.46 puntos (p = 0.323 > 0.05). A las 24 horas el dolor disminuyó 0.62 puntos en la escala (p = 0.071 > 0.05), en comparación con el dolor de la primera hora, sin alcanzar diferencia estadística en ambos controles. Discusión El paracetamol e ibuprofeno fueron elegidos para este estudio por su efectividad analgé­sica y buen perfil de tolerabilidad en los pacientes. Además, por ser los analgésicos más indicados en la odontología, como monoterapias en el tratamiento de dolor agudo posope­ratorio ( 23, 24 ). El ibuprofeno es considerado por varios estudios como un analgésico con excelente ratio de eficacia y seguridad, en procedimientos dentales que generan intensidad de dolor mo­derado a severo ( 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 ). Además de ser utilizado como control positivo en diversos ensayos clínicos, donde estudian la efectividad analgésica de distintos aines en el dolor postexodoncias de terceros molares ( 32 ). En el presente estudio se evidenció que la combinación de paracetamol asociado con clonixinato de lisina alcanzó superioridad analgésica significativa frente al paracetamol e ibuprofeno (monoterapias), tanto a la primera hora y 8 horas después. Lo cual indicaría la existencia del efecto sinérgico. En la actualidad no hay una explicación exacta del origen del efecto sinérgico producido por la combinación de fármacos analgésicos, pero sí existen hipótesis que explican por qué la combinación de fármacos analgésicos proporciona mejor alivio del dolor que los fármacos individuales. La explicación se encontraría en la combinación de dos agentes analgésicos con diferentes mecanismos de acción. O la posibilidad de que un agente pueda alterar la farma­cocinética o farmacodinamia del otro, produciendo concentraciones plasmáticas más altas y mayor efectividad. Así también, a que un agente puede alterar la sensibilidad nociceptiva del otro agente. O, también, es posible que las diferencias genéticas en los pacientes puedan explicar la efectividad de la combinación en comparación con agentes únicos ( 31, 32, 33, 34 ). Como se puede observar, el montaje de datos experimentales, la evidencia clínica y la lite­ratura farmacológica sugieren que el efecto sinérgico puede deberse a distintos mecanismos. En este caso, el efecto sinérgico se explicaría en la coadministración de dos fármacos: clonixinato de lisina, perteneciente a la familia de los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos ( aines ) y paracetamol que, aunque no es un aine, tiene propiedades similares a las de los aines ( 35 ). Los dos analgésicos proceden de diferentes grupos, el paracetamol es un derivado del para-aminofenol y el clonixinato de lisina un derivado del ácido n-acetilantranílico. Ambos analgésicos se diferencian por su mecanismo de acción. Por lo tanto, este resultado puede atribuirse al bloqueo de vías del dolor a diferentes niveles de manera simultánea ( 36, 37 ). Hecho que también coincide con la teoría general de interacción farmacológica, donde se establece que, al combinar dos fármacos con mecanismos de acción diferente, es posible obtener el efecto farmacológico conocido como sinergia. Así también, cuando el efecto combinado es mayor que la suma de cada efecto por separado, el efecto sinérgico sería de potenciación ( 38, 39, 40 ). A nivel farmacocinético, la sinergia podría deberse al aumento de la concentración local en el sitio receptor, producido por acción del paracetamol sobre el clonixinato de lisina o viceversa, ya que cada fármaco posee un lugar de acción diferente. El paracetamol es un fármaco del que se desconoce con exactitud su mecanismo de acción. Swierkosz y colegas señalan en su investigación que el paracetamol inhibe una variante de la enzima cox que es diferente a las variantes cox-1 y cox-2, denominada ahora cox-3 ( 35 ). El clonixinato de lisina es un analgésico que actúa principalmente en la inhibición de la cox, enzima responsable de la producción de prostaglandinas, las que —ya sea por su acción directa sobre las terminaciones nerviosas que transmiten el impulso doloroso o porque modulan la acción de otros mensajeros químicos, como bradiquininas, histamina, sistema del complemento, etc.— generan la respuesta dolorosa e inflamatoria. Estudios recientes, tanto in vitro como in vivo, demuestran que el clonixinato de lisina es un antiprostaglandínico que actúa principalmente inhibiendo la cox-2 y en menor grado en la cox-1 ( 18, 20 ). A nivel farmacodinámico, el efecto de sinergia podría suceder por la activación de mensajeros generados por el paracetamol y/o clonixinato de lisina que podrían promover un efecto cooperativo. También, debido a que ambos analgésicos inhibirían con distintas velocidades isoformas diferentes de las enzimas ciclooxigenasas, para finalmente conseguir una efectividad analgésica superior al que presenta cada fármaco cuando es indicado de manera separada ( 18 ). Hoy en día, existe un abuso indiscriminado de terapias farmacológicas, debido a factores económicos, sociales, de preferencias comerciales o simplemente por desconocimiento ( 41 ). Las terapias analgésicas para los cirujanos dentistas debería basarse no solo en la experiencia del profesional, sino además en la evidencia científica que respalde su empleo. Diversos estudios han demostrado que, con la coadministración de dos fármacos analgésicos, resulta una mejor terapia para manejo del dolor, en comparación a las monoterapias, resultados que también fueron encontrados en este estudio, sin embargo, sigue siendo necesario realizar otros estudios en los que se evalúen variables farmacocinéticas o farmacodinámicas ( 35, 36, 37, 38, 39, 40 ). Se concluye que la combinación de paracetamol asociado con clonixinato de lisina presentó una analgesia superior a las monoterapias de paracetamol e ibuprofeno en las primeras 8 horas, luego de realizada las exodoncias. Contribución de los autores Todos los autores contribuyeron en la concepción y diseño del manuscrito, redacción, re­visión crítica y aprobación de su versión final. Agradecimientos Se agradece a los docentes del servicio de Cirugía oral y Maxilofacial de la uladech Católica por las facilidades brindadas en la ejecución de la investigación. Descargos de responsabilidad Estudio autofinanciado. Ni los autores ni la Universidad tuvieron relación o compromiso comercial con ninguna empresa farmacéutica. Referencias 1.Applebaum E, Nackley AG, Bair E, Maixner W, Khan AA. Genetic Variants in Cyclooxygenase-2 Contribute to Post-treatment Pain among Endodontic Patients. J Endod.2015;41(8):1214-8. Doi: 10.1016/j.joen.2015.04.021 2.Fonseca Alonso B, Nixdorf DR, Shueb SS, John MT, Law AS, Durham J. Examining the Sensitivity and Specificity of 2 Screening Instruments: Odontogenic or Temporomandibular Disorder Pain? J Endod.2017;43(1):36-45. Doi: 10.1016/j.joen.2016.10.001 3.Pozos AJ, Aguirre BG, Pérez UJ. Manejo clínico-farmacológico del dolor dental. ADM.2008;65(1):36-43.4.Pouchain EC, Costa FW, Bezerra TP, Soares EC. Comparative efficacy of nimesulide and ketoprofen on inflammatory events in third molar surgery: a split-mouth, prospective, randomized, double-blind study. Int J Oral Maxillofac Surg.2015;44(7):876-84. 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¿Cuando no tomar clonixinato de lisina?

Contraindicaciones y precauciones – Contraindicado en casos de hipersensibilidad al clonixinato de lisina o a otros antiinflamatorios no esteroideos, úlcera péptica activa, hemorragia gastrointestinal, discrasias sanguíneas, diabetes mellitus, durante el embarazo y la lactancia.

1. Usar con precaución en casos de anemia, asma, retención de líquidos, disfunción hepática o renal, hipoprotrombinemia.
2. No se recomienda la administración de dosis altas ni la administración crónica.
3. Suspender de inmediato si ocurre erupción cutánea o signos de anemia hemolítica.
4. Aumenta el efecto de los hipoglucemiantes orales.

Tomar en cuenta que la información oficial sobre los efectos del clonixinato de lisina en el hombre es muy limitada. En contraste, es un agente de uso común en el campo veterinario. Náusea, mareo, somnolencia, euforia. Al igual que otros derivados del ácido antranílico, el riesgo potencial es de ulceración y sangrado gastrointestinal, cistitis, disuria, agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, hepatitis colestásica, pancreatitis, daño renal, reacciones de hipersensibilidad.

¿Cuánto tiempo tarda en hacer efecto el clonixinato de lisina?

CLONIXINATO de lisina se absorbe rápida y totalmente en el estómago iniciando su actividad dentro de los primeros 15 a 30 minutos después de ingerida, alcanzando concentraciones séricas máximas a la hora de su administración.

¿Qué es más fuerte el ketorolaco o el clonixinato de lisina?

A- “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SINERGÍSTICA DE KETOROLACO Y CLONIXINATO DE LISINA” Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos principios activos del grupo conocido como analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), siendo uno de ellos clonixinato de Usina (CL) y el otro; ketorolaco trometamina (K). EI clonixinato de Usina al que se refiere la presente invención es la sal de usina del ácido 2-(3-cloro-2-metil-fenil)aminopiridin-3-carboxílico. El ketorolaco trometamina al que se refiere la presente invención es el ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-1- carboxílico 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l 3-propanodiol, este también incluye: sales de ketorolaco farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros, incluyendo los racematos, solvatos, y polimorfos del material de ketorolaco trometamina. Cuando se combinan ketorolaco trometamina, con clonixinato de Usina en proporciones específicas. La combinación (CLK) produce efectos farmacológicos de analgesia que indican una superadítividad (sinergia). Por las características de los fármacos que la componen, la combinación CLK está diseñada para el tratamiento del dolor agudo moderado a severo del sistema músculo esquelético, para el tratamiento del dolor postoperatorio, en el tratamiento del dolor dental, en migraña y cefalea. El perfil de efectos adversos que se observa después de la administración de la combinación CLK sugiere que esta estrategia terapéutica puede ser una herramienta promisoria en el alivio del dolor agudo moderado a severo con la ventaja de aliviar el dolor con una elevada eficacia analgésica la cual es mayor que la que se obtiene al administrar cualquiera de los fármacos por separado a la misma dosis que se tiene en la combinación. Antecedentes de Ia Invención Las combinaciones farmacéuticas son usadas comúnmente en el tratamiento contra el dolor y constituyen la base del concepto “analgesia balanceada”, ya que en muchas ocasiones la monoterapia analgésica puede no ser eficaz para el tratamiento de alguna patología dolorosa. El razonamiento en el que se basa la terapia analgésica combinada es que se puede conseguir el bloqueo de las vías del dolor a diferentes niveles de manera simultánea e incrementando el rango de acción, o bien combinando un analgésico de inicio rápido y acción corta con analgésicos de inicio lento y duración prolongada. Cuando se usa una combinación los efectos aditivos y sinérgicos de diferentes analgésicos pueden permitir el uso de dosis menores, mejorando el nivel de analgesia, al mismo tiempo que se reducen los efectos adversos (Barkin, 2001). Existen comercialmente distintas formulaciones de ketorolaco y clonixinato de lisina solos o combinados con otros analgésicos, o bien con coadyuvantes, para el tratamiento de distintos síndromes dolorosos, no obstante no existe la combinación ketorolaco/clonixinato de lisina. Tomando en cuenta estos antecedentes la presente invención se refiere al desarrollo de formulaciones que contienen una combinación de ketorolaco y clonixinato de lisina en el mismo medicamento para el tratamiento del dolor localizado en el sistema musculoesquelético y otros. Esta combinación tiene una elevada potencia analgésica por lo que puede ser formulada con dosis mas bajas de ketorolaco y clonixinato de lisina que las que usualmente se prescriben los fármacos administrados de manera individual para tener la misma potencia analgésica. Por otra parte, cuando se combinan 2 o más fármacos, también es posible que al igual que el efecto farmacológico, algún efecto indeseable sea sujeto a sinergismo, por ello es importante la evaluación toxicológica de la combinación. Ketorolaco El ketorolaco trometamina empleado en la presente invención tiene el nombre químico de ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-1-carboxílico 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l 3- propanodiol, está representado por la fórmula C 19 H 24 N 2 Oe. Su fórmula estructural se muestra en la figura 1. El ketorolaco pertenece al grupo de los AINEs y dentro de éstos al subgrupo pirrolacético (pirrolo-pirrol), aprobado en 1989 por la FDA. Es el primer y único AINE avalado como medicamento inyectable en Estados Unidos. En su descripción clásica, se le asignan tres acciones farmacológicas principales asociadas entre sí: analgésica, antipirética y antiinflamatoria. Las dos primeras están relacionadas con el uso clínico durante cortos períodos de tiempo, y la última, se manifiesta cuando se emplea de forma continua. Si bien globalmente este concepto puede seguir aceptándose como válido, actualmente se tiende a considerar disociadas y diferenciadas tales acciones, tanto cualitativa como cuantitativamente. Este cambio conceptual es consecuencia del mejor conocimiento que se tiene de los diversos mecanismos de acción que intervienen en cada una de aquéllas (Roberts y Morro w, 2003). Este fármaco produce acción analgésica y antiinflamatoria por varios mecanismos, no todos ellos bien conocidos y demostrados. Se acepta que el principal y común a todos ellos, corresponde con la inhibición de las enzimas cicloxigenasas (COXi y COX 2 ), responsables de la síntesis de endoperóxidos cíclicos, y particularmente de prostaglandinas, mediadores mayoritarios de la respuesta inflamatoria que se genera en toda agresión tisular. Se ha sugerido también, la posibilidad de que pueda bloquear la síntesis de leucotrienos, por acción sobre la lipoxigenasa, lo que podría representar un beneficio farmacológico al incrementar tanto su eficacia terapéutica, como su seguridad o tolerabilidad (Gillis y Brogden, 1997). Su actividad analgésica es de intensidad moderada. Aunque guarda relación con la dosis, es de advertir que la pendiente de esta relación es pequeña. Esto tiene dos consecuencias: a) el máximo de eficacia analgésica se consigue con sólo el doble de una dosis habitual, y b) el efecto analgésico máximo alcanzable es claramente inferior al que se consigue con dosis óptimas de un analgésico opiáceo. Es un analgésico efectivo en el manejo del dolor agudo, además es usado particularmente en el postoperatorio no obstante se requieren estudios adicionales para evaluar el papel que pudiera jugar en el manejo del dolor crónico. Se ha publicado poco de su acción antipirética, pero estudios experimentales le asignan una potencia superior a la de la aspirina. No hay mucha experiencia en uso pediátrico (Bartfield y cok, 1994; Dahl y Kehlet, 1991). Su acción analgésica tiene lugar preferentemente a nivel periférico, en las terminaciones nerviosas sobre las cuales actúan diversos mediadores celulares generados a causa de la acción lesiva. A esta acción analgésica contribuye la actividad antiprostaglandínica de éstedado el papel que desempeñan la PGE 2 y la PGI 2 al sensibilizar la terminación nerviosa a la acción irritativa de la serotonina, bradicinina, etc. Además, en el efecto analgésico interviene también al menos en parte una acción a nivel central (Domer, 1990). No obstante otros diversos mecanismos de acción han sido propuestos para explicar la eficacia de este potente AINE (Granados-Soto y cois., 1995a,b). La actividad antiinflamatoria depende de su acción anticiclooxigenasa y amortiguadora de respuestas celulares que se generan como consecuencia de la acción de diversas señales a nivel de la membrana celular. Se considera un medicamento con pobre acción antiinflamatoria. El ketorolaco reduce la temperatura corporal cuando está previamente aumentada por acción de pirógenos( fiebre); pero, salvo en condiciones muy especiales, no producen hipotermia. La respuesta se manifiesta en forma de vasodilatación y sudoración, mecanismos que favorecen la disipación del calor (Gillis y Brogden, 1997). Clonixinato de Lisina El clonixinato de lisina empleado en la presente invención tiene el nombre químico: sal de lisina del ácido 2-(2-metil-3-cloro-anilino)-3-nicotínico, representado por la fórmula Ci 3 HnClN 2 O 2 -CeH H N 2 O 2, Su fórmula estructural se muestra en la figura 2. El CL también es clasificado como un AINE, y pertenece a la familia de los analgésicos no salicílicos y al subgrupo de los derivados antranilicos. Su eficacia farmacológica es reconocida para el tratamiento de síndromes dolorosos moderados a severos como cefalalgias, dolores musculares, dolores articulares, dolores neuríticos; odontalgias, otalgia, dismenorrea, dolores postraumáticos o post-quirúrgicos e incluso en el tratamiento de migraña (Krymchantowski et al., 2001). Por sus propiedades químicas, el CL se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal y su principal mecanismo de acción es la inhibición reversible de las enzimas ciclooxigenasas (COXi y COX 2 ), importantes catalizadores de la síntesis de prostaglandinas (PG) (Pallapies et al., 1995). Se ha demostrado que el clonixinato de usina también inhibe a la bradicinina y a la prostaglandina PGF 2α ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. El clonixinato de lisina cuenta con un potente efecto analgésico, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia de los pacientes, ya que es un analgésico no narcótico. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera el número ni la función plaquetaria (Kramer et al., 2001). Ketorolaco/Clonixinato de Lisina En un estudio comparativo realizado en ratas, a las cuales se les administraron v.o.2.5, 10 y 30 mg/kg de clonixinato de lisina, o 1 mg/kg de ketorolaco trometamina, se estudió la liberación de prostanoides en cerebro, mucosa gástrica, pulmón y riñon incubados ex vivo (Pallapies et al, 1995). En todos los órganos investigados se encontró que ambos fármacos inhiben la ciclooxigenasa (COX) de una manera dependiente de la dosis, aunque el ketorolaco fue más potente y tuvo un efecto más duradero que el clonixinato de lisina. Mientras que la dosis inhibitoria 50 (DI 50 ) para el CL fue del mismo orden de magnitud para los 4 órganos que se investigaron, en el caso del K se encontró mayor actividad en el riñon. Por otra parte, la diferencia en potencia entre los dos fármacos fue menor en el cerebro lo cual sugiere que la inhibición de la biosíntesis de prostanoides podría contribuir a la rápida y efectiva inhibición del dolor por ambos fármacos. Los valores de CI 50 para la inhibición de COX-I y COX-2, fueron ligeramente menores para CL (2.4 y 24.6 μg/ml respectivamente) que para ketorolaco trometamoina (3.7 y 25.6 μg/ml respectivamente). La combinación clonixinato de lisina/ketorolaco (CLK), objeto de la presente invención, está diseñada con el propósito de obtener un medicamento con una acción analgésica más elevada y con menos efectos adversos que los que se observan al usar cualquiera de los fármacos por separado. Para demostrar la eficacia farmacológica de la combinación ketorolaco y clonixinato de lisina se evaluó la conducta antinociceptiva de CLK en los modelos experimentales de formalina como prueba de dolor inflamatorio, y de distensión abdominal como prueba de dolor visceral en ratones. Posteriormente se hizo la evaluación de la interacción analgésica entre clonixinato de usina y ketorolaco mediante el análisis isobolográfíco paa la determinación de adición, antagonismo o sinergismo del efecto antinociceptivo. Finalmente se determinó la toxicidad de clonixinato de lisina, ketorolaco y CLK, mediante un estudio histológico de daño gastrointestinal, y la evaluación del perfil neurológico. Eficacia Analgésica de CLK En los dos modelos estudiados se utilizaron ratones BaIb-C macho de 6 a 8 semanas de edad, con un peso de 20 a 30 g. Para el caso de la administración local de los fármacos, los animales se mantuvieron en cajas con alimento y agua ad Jibitum hasta el momento del experimento, y con ciclos luz-oscuridad de 12 x 12 h. Con lo que respecta a la administración de los fármacos, los animales se mantuvieron bajo las mismas condiciones, sólo que se les retiró el alimento 12 horas antes de iniciar el experimento. Todos los experimentos se realizaron siguiendo los lineamientos éticos para la Investigación del dolor en animales de experimentación (Zimmermann, 1983). Tanto la formalina como los fármacos cuando se administraron de manera individual y en las combinaciones se disolvieron en solución salina al 0.9%. Modelo experimental de la administración de formalina para evaluar ¡a respuesta analgésica para el dolor inflamatorio agudo. El modelo de la formalina, representa un modelo de dolor inflamatorio agudo, que consiste en la administración subcutánea de formalina en la zona dorsal de la pata posterior derecha del ratón y la subsiguiente observación de su comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1977). Se utilizaron cilindros transparentes de 20 cm de diámetro X 40 cm de altura, con espejos. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después de este tiempo, los ratones se removieron para la administración de 40 μL de formalina (solución al 3% de formaldehído). Inmediatamente después de la administración de formalina, se regresó el ratón al cilindro para la observación del comportamiento característico el cual consiste en número de lamidas de la pata inyectada durante periodos de 5 minutos hasta un tiempo total de 60 minutos. Se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta de los analgésicos, administrando de manera simultánea la formalina de manera local y los dos fármacos analgésicos de manera individual, administrados por vía intraperitoneal, 20 minutos antes de la inyección de la formalina. Las dosis para ketorolaco que se emplearon fueron 0.18, 0.5, 1.8 y 3.2 mg/kg y para clonixinato de lisina: 0.5, 5.0 y 50 mg/kg. Se utilizaron grupos de animales con una n > 5. Se administró por vía intraperitoneal, una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental. Para conocer la eficacia analgésica, se gráfico el porcentaje de antinocicepción en función de la dosis de los dos analgésicos de manera individual o en combinación. El porcentaje de antinocicepción se obtuvo de acuerdo a la siguiente ecuación:,,, tiempo de lamida sin fármaco, ^1 ™ voAntinocicepcion = – X100 tiempo de lamidasm fármaco – tiempo de lamida con fármaco El tiempo de lamida que se empleó fue el registrado en los tiempos de 15 a 60 minutos posteriores al estímulo nociceptivo. En las figuras 3 y 4 se muestran las curvas dosis-respuesta antinociceptiva obtenidas después de la administración i.p. de clonixinato de lisina y ketorolaco respectivamente de manera individual. Se puede apreciar que ambos fármacos disminuyen progresivamente el efecto nociceptivo al aumentar la dosis. El máximo efecto de antinocicepción obtenido, en las dosis probadas de cada fármaco, fue aproximadamente de 55 % para Cl y 86 % para K. Para el análisis isobolográfico de la combinación CLK se tomaron los valores de las dosis que causaron el 50 % del efecto antinociceptivo (DE 50 ) del clonixinato de lisina y el ketorolaco (Tallarida, 2000). A partir de los valores de DE 50 : 0.46 ± 0.08 mg/kg para hacer la combinación de ambos fármacos (CLK) la cual fue administrada a los ratones en diferentes dosis evaluándose el efecto antinociceptivo de cada una de estas dosis. En la figura 5 se muestra la curva dosis-respuesta antinociceptiva obtenida después de la administración i.p. de las distintas dosis de la combinación de CLK. El efecto antinociceptivo máximo que se obtuvo con una dosis de 14.4 mg/kg de peso de CLK fue de 81 % el cual fue mayor que el efecto obtenido por la suma de los efectos de las dosis individuales (0.46 mg/kg de peso de K + 13.9 mg/kg peso de CL, 43 % + 27.8 % respectivamente) de 70.8%. Este resultado muestra que la combinación CLK en una proporción de 1 :30 rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales (figura 6). De esta forma, la DE50 experimental (± e.e.) que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 1.07 ± 0.16 mg/kg. La cual fue significativamente menor (p<0.05) que la DE 50 teórica aditiva (la dosis de la combinación que solo produce un efecto de sumación) es de 7.21± 1.41 mg/kg (Figura 6). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de K y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica discreta. La magnitud de la interacción se calculó en base a la siguiente fórmula: dosis del fármaco 1 en la DEso de la combinación γ – J – + DEso individual del fármaco 1 dosis del fármaco 2 en la DEso de la combinación DEso individual del fármaco 2 En donde γ es el índice de interacción de los fármacos, DE 50 individual es la dosis del fármaco 1 que tiene el mismo efecto (50 % de antinocicepción) que el fármaco 2 de la combinación, y la DE 50 de la combinación, es la dosis que tiene el mismo 50 % del efecto de la antinocicepción. El índice de interacción describe la DE 50 experimental como una fracción de la DE 50 teórica; los valores cerca de 1 indican una interacción aditiva, mientras que valores mayores que 1 implican una interacción antagónica y valores menores que 1 interacción sinérgica entre los fármacos después de una administración intraperitoneal. Es decir después de una co-administración i.p. de K y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo (50%) pudiéndose reducir aproximadamente 6.7 veces las dosis de ambos fármacos. La representación visual de la interacción entre los fármacos en cuanto al efecto antinociceptivo se puede observar claramente en el isobolograma (figura 7). En esta se grafϊcan en cada eje, los valores de dosis de CL y K, la línea que conecta los puntos que representan la DE5 0 de cada fármaco, se llama isobola o línea de aditividad y en esta línea están contenidos todas las posibles combinaciones de los dos fármacos que producirán solamente un efecto teórico de aditividad o sumación, en este caso el punto experimental está por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando una interacción sinérgica al coadministrar K y CL. Si por el contrario, el punto experimental hubiera caído por arriba de esta línea de aditividad, se hablaría de que se produjo un antagonismo al coadministrar los dos fármacos, lo cual no fue el caso. Modelo experimental de estiramiento abdominal para evaluar la respuesta analgésica al dolor visceral. Para evaluar dolor visceral, el modelo empleado fue el modelo del estiramiento abdominal. La actividad de distensión se evaluó según el modelo descrito por Frussa-Filho et al, (1996). Para ello se colocaron los ratones en cilindros transparentes de acrílico de 20 cm. de diámetro. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después se volvió a colocar al ratón en el cilindro y el número de distensiones o contorsiones (caracterizado por un leve arqueo del lomo, desarrollo de tensión en los músculos abdominales, elongación del cuerpo y extensión de las extremidades) por animal se contará durante periodos de 10 minutos comenzando después de 5 minutos de la administración intraperitoneal de una solución 0.8% de ácido acético. El porcentaje de antinocicepción se calculó a partir de la fórmula: num de contorsiones sin fármaco _„, % Antinocicepción X 100 num. de contorsiones sin fármaco – num. de contorsiones con fármaco Para la caracterización de curva dosis-respuesta de los analgésicos, se administró el vehículo y los fármacos 20 minutos antes de la administración de ácido acético. Las dosis para ketorolaco fueron las mismas que se especificaron para el modelo de la formalina. Se utilizaron grupos de animales con una n > 8. Se administró por vía i.p. una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental. A partir de las curvas dosis respuesta obtenidas (figuras 8 y 9) se pudo evidenciar que mientras que con el CL solo es posible alcanzar un efecto máximo de alrededor del 48 % mientras que en el caso de K el máximo efecto observado fue de alrededor de 67 %, por esa razón se decidió emplear la DE 50 como parámetro de eficacia para evaluar la naturaleza de la interacción analgésica. Los estimados de las DE50 (± error estándar) de los fármacos fueron: K 0.12 ± 0.09 mg/kg peso y CL 64.8 ± 10.5 mg/kg. A partir de estos valores se estableció la proporción de 1:546 para la combinación base la cual se mantuvo en las distintas dosis que se probaron: 64.93, 32.47, 16.23 y 8.12 mg/kg de peso. En la figura 10 se muestra que el efecto antinociceptivo de la combinación CLK para el modelo de dolor visceral depende de la dosis de la combinación. La dosis mayor de la combinación CLK produjo un efecto máximo cercano al 81 %, el cual rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales, el cual es de 57.5 % (K 33.5 % y Cl 24 %). De esta forma, la DE 50 experimental que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 6.01 ± 0.09 mg/kg de peso, la cual fue significativamente menor (p < 0.05) que la DE 50 teórica aditiva que es de 32.47 ± 5.27 (figura 11). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de K y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica. El índice de interacción γ, calculado por la fórmula anteriormente descrita (pag.8), fue de 0.185 ± 0.05, lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos después de la administración i.p. de su combinación. Es decir, después de una coadministración i.p. de K y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo para el dolor visceral (50%) pero se pueden reducir aproximadamente 5 veces las dosis de ambos fármacos, La representación visual de la interacción entre los fármacos se puede observar claramente en el isobolograma de la figura 12, en el cual el punto experimental está muy por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando la presencia de una interacción sinérgica al coadministrar por vía i.p. la combinación KCL. Evaluación toxicolόgica de los fármacos administrados de manera individual y de las combinaciones. Se emplearon 5 grupos experimentales de 10 ratones c/u, a los cuáles se les administró por vía sistémica (intraperitoneal) las dosis más altas tanto de los fármacos individuales como de la máxima combinación, comparando las observaciones respecto a un control administrado con solución salina. Esta administración se hizo cada 24 horas, 2 veces por día durante 3 días. Posteriormente se realizó una evaluación diaria del perfil neurológico. Los resultados de esa evaluación al final del tercer día se muestran en la tabla 1. Tabla 1. Tabla 1. (Cont.) Por otra parte, se evaluaron también otros cambios relacionados con la función vegetativa normal en comparación con los distintos tratamientos (Tabla 2), sin que se apreciara ningún cambio aparente en los parámetros evaluados para todos los grupos. Tabla 2. Al terminar el estudio de toxicidad los ratones fueron sacrificados mediante dislocación cervical y se obtuvieron el estómago y el intestino delgado para someterlos a un estudio histológico, donde se evaluó por daños o aparición de ulceras o sangrados.

La observación del tejido GI indicó la presencia de anormalidades antes mencionadas únicamente en dos ratones (2/10) tratados con K lO mg/kg y ninguno en todos los demás tratamientos. A partir de los resultados obtenidos se concluye que la combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco (K) administrados por vía i.p.

producen la potenciación de los efectos analgésicos individuales de los fármacos por lo que queda demostrado un sinergismo en el efecto analgésico de CLK. La proporción K: CL 1 :3.0 fue la que tuvo una mayor potencia analgésica siendo ésta hasta 6.7 veces mas alta, en el caso del dolor inflamatorio agudo, que la que se obtiene por el uso de los fármacos por separado.

1. Por otra parte el perfil de efectos adversos indicó que la combinación es segura, encontrándose únicamente ulceración en dosis muy altas de K solo (10 mg/kg peso) y conducta de retorcimiento en la combinación CLK 1 :3.0 (4.2 mg/kg de peso).
2. En virtud de los resultados de potenciación analgésica obtenidos en los modelos de dolor usando la combinación ketorolaco-clonixinato de lisina para la formulación de composiciones farmacéuticas orales y sistémicas.

Estas preparaciones están dirigidas al tratamiento del dolor agudo moderado a severo localizados en el sistema musculoesquelético y otros. La combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco mencionada en la presente invención puede ser formulada en distintas formas farmacéuticas para su uso como analgésico.

Las formas farmacéuticas pueden ser tanto formas sólidas tales como; comprimidos, cápsulas, suspensiones; semisólidas tales como supositorios y como soluciones orales e inyectables para administración intramuscular e intravenosa. La combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco puede ser formulada en mezclas con excipientes convencionales, Le., substancias orgánicas o inorgánicas que actúan como vehículos apropiadas para los modos de administración oral, parenteral, nasal, intravenoso, _ _ subcutáneo, enteral, o cualquier otro modo de administración apropiado que se encuentra descrito en el estado de la técnica.

Vehículos apropiados farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitados a: agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábica, aceites vegetales, acohol bencílico, polietilen glicoles, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silicico, parafína, aceites perfumados, ácidos grasos monogliceridos y digliceridos, esteres de ácidos grasos de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y si se requiere pueden ser mezcladas con agentes auxiliares, e.g., lubricantes, preservativos, estabilizantes, humectantes, emulsificantes, sales para modificar la osmolaridad, amortiguadores de pH, substancias para dar color, sabor y/o substancias aromáticas y similares Referencias Bibliográficas: Barkin RL.

(2001). Acetaminophen, aspirin, or ibuprofen in combination analgesic producís. American Journal ofTherapeutics.8 (6): 433-442. Bartfield JM, Kern AM, Raccio RN, et al. Ketorolac tromethamine use in a university- based emergency department. Acad Emerg Med 1994; 1:532-38.

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¿Qué es mejor el tramadol o el clonixinato de lisina?

El efecto de la combinación de tramadol con Clonixinato de lisina presente en Dorixina-TMR® además de ser más potente es significativamente más rápido que el tramadol solo. Estudios preclínicos.

¿Qué es la DORIXINA y para qué sirve?

Indicaciones terapéuticas: – Analgéscio, antiinflamatorio y antirreumático de uso cutáneo. Dorixina ® está indicado en el tratamiento sintomático de:

Los cuadros dolorosos e inflamatorios de origen traumático de los ligamentos, los músculos, los tendones y las articulaciones (contusiones, distensiones, esguinces, entorsis.) Las enfermedades reumáticas localizadas (osteoartritis, artritis). Las formas localizadas de los reumatismos extraarticulares (tenosinovitis, bursitis, periartropatías).

¿Quién no puede tomar lisina?

PDM Descripción: La L-lisina es un suplemento nutricional que contiene el L-isómero biológicamente activo del aminoácido lisina. Tiene un efecto potencial antiviral, antiosteoporótico, cardiovascular e hipolipemiante, aunque se necesitan más estudios en humanos.

Usos como complemento alimenticio ( A ). Alimento para usos médicos especiales para el manejo dietético de lactantes, niños y adultos con trastornos que requieran un aporte adicional de L-lisina.Profilaxis del herpes labial ( E: off label ). Se ha sugerido la utilidad de suplementos de lisina en la profilaxis del herpes labial.

Lisinuria con intolerancia a proteínas (LIP): En la lisinuria con intolerancia a proteínas, se produce una reabsorción intestinal disminuida y una pérdida renal excesiva de lisina, arginina y ornitina, causada por un defecto en el transporte de los aminoácidos catiónicos en la membrana de las células epiteliales del intestino y de los túbulos renales.

Como consecuencia de la malabsorción de lisina, se produce un defecto en la síntesis proteica y del metabolismo del colágeno, en tanto que la malabsorción de ornitina y arginina, por alteración en el ciclo de la urea, induce hipermoniemia. La suplementación con citrulina a dosis bajas restaura parcialmente la función del ciclo de la urea, pero no corrige la deficiencia crónica de lisina.

La suplementación con dosis bajas de hidrocloruro de lisina oral ha demostrado ser beneficiosa y segura en pacientes con LIP, sin causar hiperamoniemia, y mejorar las concentraciones de lisina plasmáticas en estos pacientes. El efecto de este suplemento sobre la densidad ósea, el crecimiento o las alteraciones inmunológicas frecuentes en estos pacientes no se ha establecido.

Suplemento nutricional: 500-1500 mg al día por vía oral.Lisinuria con intolerancia a proteínas (LIP): dosis empleada de 20-30 mg/kg/día repartida en 3-4 dosis por vía oral.Profilaxis herpes labial: dosis >3 g/día. Una revisión de los estudios realizados concluye que a dosis bajas (<1 g/día) son ineficaces para la profilaxis o tratamiento de las lesiones orales por virus Herpes simple, en tanto que dosis superiores a 3 g/día sí parecen inducir una mejoría subjetiva y una disminución de la frecuencia de recurrencia de las lesiones. Se necesitan más estudios aleatorizados y controlados para determinar su eficacia y la mínima dosis eficaz.

Administración: Es conveniente ingerir la lisina en ayunas junto con agua o zumo de frutas para mejorar su absorción. Ingerir preferiblemente media hora antes de cualquier comida. CONTRAINDICACIONES:

Individuos con hiperlisinemia así como pacientes con enfermedades renales o hepáticas y que puedan tener alergia o hipersensibilidad a algún componente de la fórmula.No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia. Datos iniciales sugieren que el suplemento de lisina en combinación con suplementos vitamínicos y de hierro puede aumentar los niveles de hemoglobina en mujeres gestantes.

PRECAUCIONES:

Si bien existen resultados contradictorios, en estudios animales el suplemento con lisina ha aumentado los niveles de colesterol por lo que su empleo en pacientes con hipercolesterolemia debe ser valorado.No debe tomarse junto con alimentos ricos en proteínas ya que la presencia simultánea de otros aminoácidos puede dificultar la absorción de la L-lisina.

EFECTOS SECUNDARIOS: No hay datos específicos en pacientes pediátricos. Se han descrito trastornos gastrointestinales como náuseas, diarrea y dolor abdominal, disfunción renal y un caso de síndrome de Fanconi con nefritis intersticial tras suplementación con lisina durante un periodo de 5 años. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:

El uso concomitante de suplementos de calcio puede asociar aumento de la absorción y disminución de la eliminación de calcio.La toxicidad de la lisina aumenta en pacientes que reciban concomitantemente aminoglicósidos.

DATOS FARMACÉUTICOS: Presentaciones comerciales: L-lisina. Laboratorio Nutricia. Aporta 1,53 g de nitrógeno por 10 g de producto y 2,24 kcal/g. No contiene proteína láctea, gluten, lactosa, fructosa ni sacarosa. BIBLIOGRAFÍA:

Ficha de L-Lisina Nutricia, Disponible en: https://www.nutricia.es/productos/l-lisina/ Lo JC, Chertow GM, Rennke H, et al. Fanconi’s syndrome and tubulointerstitial nephritis in association with L-lysine ingestion. Am J Kidney Dis.1996;28(4):614-617.Lukkarinen M, Näntö-Salonen K, Pulkki K, et al, Lysinuric Protein Intolerance.2006 Dec 21, En: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.). GeneReviews®, Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020.Mailoo VJ, Rampes S. Lysine for Herpes Simplex Prophylaxis: A Review of the Evidence. Integr Med (Encinitas).2017;16(3):42-46.Mattila K, Simell O. Effect of lysine infusion on urea cycle in lysinuric protein intolerance. Metabolism.2000;49(5):621-5. doi: 10.1016/s0026-0495(00)80038-4.Ogier de Baulny H, Schiff M, Dionisi-Vici C. Lysinuric protein intolerance (LPI): a multi organ disease by far more complex than a classic urea cycle disorder. Mol Genet Metab.2012;106(1):12-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.02.010.UpToDate (Pediatric drug information), Waltham, MA: Wolters Kluwer Health Clinical Solutions 2020, Disponible en: www.uptodate.com

Fecha de actualización: octubre de 2020 La información disponible en cada una de las fichas del Pediamécum ha sido revisada por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría y se sustenta en la bibliografía citada. Estas fichas no deben sustituir en ningún caso a las aprobadas para cada medicamento por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

¿Cuántos días se puede tomar clonixinato de lisina?

4.2. Posología y forma de administración – Adultos (mayores 18 años): 125 mg a 250 mg (1 ó 2 comprimidos), hasta cuatro veces por día, según la intensidad del dolor, con un máximo de 6 comprimidos al día (750 mg por día de clonixino Lisina). Insuficiencia renal e insuficiencia hepática: Como sucede con todos los antiinflamatorios, se tiene que administrar con precaución a los pacientes que padecen insuficiencia renal o hepática.

Pacientes mayores de 65 años: Como sucede con todos los antiinflamatorios, se tiene que administrar con precaución a los pacientes de edad de avanzada, ya que en los mismos, puede existir alteración de la función renal, hepática o cardiovascular. Los comprimidos deben ingerirse enteros, sin partirlos ni masticarlos, acompañados de un vaso de líquido, preferiblemente agua y preferentemente con las comidas.

La duración del tratamiento depende del tipo de dolor, intensidad y de la evolución de la enfermedad. Si el dolor se mantiene más de 10 días deberá evaluarse la situación clínica.

¿Qué efectos tiene la Doltrix?

Reacciones adversas Náuseas, vómito, máreo. Si las molestias son excesivas debe retirarse el tto. Sequedad de boca, trastornos en la acomodación, estreñimiento y aceleración del pulso. Dolor en el sitio de aplicación IM o IV.

¿Qué es mejor metamizol o Clonixinato de lisina?

Un nuevo esquema terapéutico en el manejo del dolor abdominal de tipo cólico Introducción: El dolor abdominal producido por espasmo de la musculatura lisa es una causa común de consulta. Diversos medicamentos han sido empleados en su tratamiento. Objetivo: Evaluar un nuevo fármaco que combina trifenoles (1,3,5-trimetoxibenceno y 1,3,5-trihidroxibenceno) más clonixinato de lisina con propiedades analgésicas y antiespasmódicas comparado con butilhioscina más metamizol en pacientes con dolor cólico abdominal.

1. Material y métodos: Se llevó a cabo un estudio prospectivo, longitudinal, comparativo, multicéntrico, abierto, en 205 pacientes con dolor abdominal en ausencia de oclusión o suboclusión intestinal.
2. Resultados: Los resultados fueron favorables para ambos fármacos demostrando que, aunque en el alivio del dolor no existe diferencia estadística entre ambos, se requiere menos dosis con el uso de trifenoles más clonixinato de lisina para lograr este efecto.

Ambos fármacos fueron seguros y bien tolerados. Conclusión: La combinación de trifenoles más clonixinato de lisina es una nueva opción terapéutica en el manejo del dolor cólico de origen intestinal. Palabras clave: 2003-10-24 | 5,915 visitas | 0 valoraciones Vol.66 Núm.3.

¿Qué es mejor el naproxeno o el clonixinato de lisina?

RESUMEN Se efectuó un estudio doble ciego para comparar la actividad analgésica de clonixinato de lisina 125 mg y naproxeno sódico 550 mg en 32 pacientes con dolor posoperatorio consecutivo a extracciones de terceros molares incluidos. Una vez terminada la cirugía, los pacientes recibieron cuatro comprimidos de clonixinato de lisina (n=17) o de naproxeno sódico (n=15) y la instrucción de tomar el primer comprimido cuando el dolor posoperatorio fuera intenso o moderado, y anotar en una ficha “ad hoc” la hora y la intensidad del dolor en ese momento y a los 30, 60, 120, 180 y 240 min. La intensidad del dolor se expresó en la escala intenso=3, moderado=2, leve=1 y ausente=0. La activiadad analgésica de las medicaciones en cada uno de los controles se estudió mediante el parámetro diferencia en la intensidad del dolor (DID), el tiempo transcurrido hasta la segunda dosis y el número de pacientes sin dolor en el último control. Ambos medicamentos demostraron una adecuada actividad analgésica, respecto a sus valores iniciales, y sólo en la comparación de los valores DID, naproxeno sódico fue estadísticamente superior a clonixinato de lisina en el control a las 3 horas (p < 0,01). Por otra parte, no hubo diferencias significativas en la duración de la actividad analgésica de ambos medicamentos ni en el número de pacientes asintomáticos en el último control. Se concluye que en esta muestra inicial de pacientes, clonixinato de lisina en dosis de 125 mg. determina una significativa actividad analgésica, la cual es comparable con el naproxeno sódico 550 mg.

¿Qué es la lisina y dónde se encuentra?

La L-lisina es un aminoácido esencial y por ello debe ser ingerido con la dieta. Las fuentes ricas en L-lisina son la carne y la leche. Su popularidad como suplemento surgió cuando algunos estudios sugirieron su utilidad en el tratamiento del virus herpes simplex.

¿Cómo se diluye el Clonixinato de lisina?

NEFERSIL

NEFERSIL Aparato Locomotor :

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Sistema Nervioso Central :

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Composicin: Comprimidos: cada comprimido recubierto contiene: Clonixinato de Lisina 125 mg. Inyectable 100 mg: cada ampolla de 2 ml contiene: Clonixinato de Lisina 100 mg. Inyectable 200 mg: cada ampolla de 4 ml contiene: Clonixinato de Lisina 200 mg. Accin Teraputica: Analgsico. Indicaciones: Nefersil est indicado en todos aquellos procesos en que el dolor es el sntoma principal o secundario, cualquiera sea su tipo, intensidad, origen y localizacin. Nefersil ha demostrado excepcional eficacia en algias de tipo: traumatolgico, reumatolgico, ginecolgico, urogenital, oncolgico, otorrinolaringolgico, neurolgico, pre y post-quirrgico y odontolgico. Posologa: 1 a 2 comprimidos, 3 veces al da, segn la intensidad del dolor. Los comprimidos deben ser tomados con abundante agua y no deben ser fraccionados ni masticados. Nefersil inyectable-Uso I.V.: Dosis sugerida: 8.5 mg/kg al da (adultos). Uso en goteo continuo: diluir 400-600 mg en 500 ml de suero glucosado. Pasar 20 ml/hora (24 horas). Uso fraccionado: diluir 100 mg en 50 ml de suero glucosado cada 8 horas (pasar en no menos de 15 minutos). Uso directo: diluir 1 2 ampollas de 100 200 mg al 1% (en 10 o 20 ml) e inocular lento cada 8 horas. Se sugiere administrar parenteralmente con la solucin a temperatura corporal. Nefersil inyectable-Uso I.M.: 1 2 ampollas de 100 200 mg 3 a 4 veces al da. Inoculacin lenta. Puede iniciarse la terapia antes, durante o despus del acto quirrgico. Administraciones previas permitiran obtener mejor analgesia en el post-operatorio. Presentaciones: Comprimidos: envase conteniendo 10 comprimidos recubiertos. Envase clnico conteniendo 500 comprimidos recubiertos. Inyectable 100 mg: envase conteniendo 5 ampollas. Envase clnico conteniendo 100 ampollas. Inyectable 200 mg: envases conteniendo 2 y 5 ampollas. Envase clnico conteniendo 50 ampollas.

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NEFERSIL

¿Cuánto dura el efecto de la Migradorixina?

La vida media plasmática del Clonixinato de lisina en seres humanos es de 1,75 ± 0,10 horas (Media ± E.S.).

¿Qué es y para qué sirve la Clorzoxazona?

Dirección de esta página: https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a682577-es.html La clorzoxazona se usa para aliviar el dolor y las contracciones provocados por los desgarros musculares y los esguinces. Se usa en combinación con fisioterapia, analgésicos (como aspirinas o paracetamol) y reposo.

• La clorzoxazona viene envasada en forma de tabletas para tomar por vía oral.
• Por lo general, se toma 3 ó 4 veces al día.
• Siga cuidadosamente las instrucciones en la etiqueta del medicamento y pregúntele a su doctor o farmacéutico cualquier cosa que no entienda.
• Use el medicamento exactamente como se indica.

No use más ni menos que la dosis indicada ni tampoco más seguido que lo prescrito por su doctor. A veces se receta este medicamento para otros usos; pídales más información a su médico o a su farmacéutico.

¿Qué medicamento contiene Propinox clonixinato de lisina?

Sertal Compuesto está destinado al tratamiento del dolor leve a moderado asociado a dismenorrea primaria o estados espasmódicos del intestino, en adultos y niños mayores de 12 años de edad. Sertal Compuesto es la asociación de Propinox clorhidrato y Clonixinato de lisina.

¿Qué diferencia hay entre dipirona y paracetamol?

ANALIZAN EL USO DE LA DIPIRONA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA Introducción La familia de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) tiene en común tres acciones y una característica química que la definen como tal. Comenzando por su característica química, los AINE no son derivados esteroideos o del ciclopentano perhidrofenantreno, es decir, no están emparentados con los corticosteroides.

Desde el punto de vista de sus acciones, comparten, aunque a veces con importantes diferencias de potencia y eficacia, actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Así, un AINE en particular puede poseer mayor actividad analgésica o antipirética que otra, incluso dentro del mismo grupo químico.1 Esta circunstancia también es aplicable a su perfil toxicológico, que puede coincidir con el propio del grupo o ser más o menos específico del compuesto que se trate.2 Desarrollaremos un breve repaso de las características fundamentales de estos compuestos, para luego referirnos con mayor detalle a las propias de la dipirona.

Clasificación de los AINE De las múltiples maneras de abordar la clasificación de estos compuestos, la basada en sus características físicas y grupo farmacológico resulta de utilidad (Tabla 1).1 Farmacodinamia y mecanismo de acción Los principales efectos farmacológicos, como también gran parte de los eventos adversos, pueden explicarse por la inhibición de la actividad de las ciclooxigenasas (COX) determinada por estos fármacos.1,3,4 Las COX, de las cuales se han categorizado tres isoformas (COX-1, COX-2 y COX-3 o COX-2b), participan en la conversión del ácido araquidónico a endoperóxidos intermedios inestables, los cuales finalmente terminan originando tromboxanos (TX) y prostaglandinas (PG).1,4,5 Algunos de estos eicosanoides intervienen, en distinto grado, en mecanismos fisiopatológicos implicados en la respuesta inflamatoria, fiebre y dolor.6-8 No obstante, los endoperóxidos no son mediadores exclusivos de la respuesta inflamatoria, en la cual además intervienen otros compuestos como interleuquinas, factores de crecimiento, factor de necrosis tumoral, bradiquinina, serotonina, complemento, etc.

De esto se desprende los AINE no sean siempre capaces de suprimir de manera completa dicha respuesta biológica. Además, estos fármacos no afectan la síntesis de otros derivados del ácido araquidónico, los que originan leucotrienos, ácido hidroperoxiercosatetraenoico e isoprostanos, también implicados en la inflamación.1,9,10 Merece destacarse que sólo el ácido acetilsalicílico inhibe las COX de manera irreversible (acetilación), el resto de los AINE disponibles en la actualidad lo hacen de manera reversible.1 Repasaremos inicialmente las tres acciones farmacológicas básicas que definen farmacodinámicamente a los AINE.

Acción antiinflamatoria El proceso inflamatorio constituye un mecanismo que circunscribe a una determinada zona de la economía, la actividad de noxas de naturaleza física, química o biológica. La respuesta inflamatoria clásicamente se divide en tres fases: aguda, subaguda y crónica.

En la primera predominan el aumento de la permeabilidad capilar y la vasodilatación; la fase subaguda está representada por la infiltración de la zona comprometida por parte de células inflamatorias (leucocitos polimorfonucleares, células fagocíticas, etc.), y finalmente, la fase crónica, que se caracteriza por la presencia de procesos degenerativos o fibróticos o de ambos tipos.1,3,8 En general, los AINE son más eficaces en la inflamación aguda.

Esto obedecería a que tanto las prostaglandinas como los leucotrienos, están implicados de manera preponderante durante los primeros pasos de la cascada inflamatoria, caracterizada por vasodilatación, aumento de permeabilidad vascular, quimiotaxis (los AINE interfieren marcadamente varias funciones neutrofílicas como desgranulación, adhesión, agregación, fagocitosis, etc.) y, además, la sensibilización de terminales sensitivas.

• Acción analgésica
• La actividad de los AINE como analgésicos puede dividirse, desde un punto de vista fisiopatológico, en dos grandes segmentos: por un lado es posible hablar del control del dolor inflamatorio, secundario a la actividad de estos fármacos sobre la inflamación; así disminuirían la disponibilidad de mediadores con actividad algésica y reducirían el componente “celular” del dolor inflamatorio al disminuir o bloquear pasos implicados en la activación de polimorfonucleares y macrófagos.1,3,4,8
• La actividad analgésica de los AINE en el dolor no inflamatorio, respondería a su actividad inhibidora de las COX, tanto a nivel periférico como en el sistema nervioso central (SNC), donde la COX-3 se ha identificado en abundancia.1,4
• El techo de la acción analgésica de los AINE es claramente inferior al de los opioides, aunque son efectivos en dolores de intensidad leve a moderada y, a diferencia de los opiáceos, no comprometen el sensorio.1
• Acción antipirética

La fiebre es un signo que aparece ante la presencia de numerosos factores: inflamación, infección, lesión tisular, proliferación neoplásica, etc. Esta manifestación obedece a la intervención coordinada de respuestas a pirógenos endógenos y exógenos, de tipo neuroendocrino, autonómicas, paracrinas e inmunitarias.1,3,6,7 Los pirógenos son reconocidos por receptores en áreas específicas del SNC que responderían incrementando la síntesis de PG de la familia E2; éstas actuarían como primer paso en la patogenia de la fiebre.

De esta manera, la acción antipirética de los AINE estaría dada por inhibición de la síntesis de PG en el SNC.1,4 Perfil toxicológico general Los AINE comparten un perfil toxicológico más o menos propio del grupo, con diferencias puntuales respecto de ciertos compuestos en particular. Al igual que su perfil farmacodinámico, la mayoría de los efectos secundarios propios de esta familia puede correlacionarse, aunque no de manera absoluta, con la actividad inhibidora que ejercen sobre las COX.1,2 Repasaremos los principales eventos adversos propios de este grupo farmacológico.

Gastrointestinales Representan el conjunto que con mayor frecuencia produce este grupo farmacológico; en general se estima que alrededor del 40% de los pacientes que reciben AINE durante 90 días presenta lesiones gastroduodenales evidenciables endoscópicamente.

1. El rango de gravedad es amplio, desde dispepsia y pirosis hasta ulceración gastroduodenal, incluso con perforación; la frecuencia relativa de esta forma alcanza un 5%-15% de los que toman AINE.
2. En general, la toxicidad gastrointestinal es directamente proporcional a la dosis y tiempo de exposición y se incrementa por el uso concomitante de más de un AINE u otros compuestos gastrolesivos (corticosteroides, alcohol, tabaquismo, etc.).1,2,11 Existe una gran variabilidad entre los diferentes AINE respecto de la capacidad para inducir eventos adversos gastrointestinales; en general, cuando son utilizados en dosis indicadas durante corto tiempo, puede establecerse una escala tentativa de riesgo de lesiones gástricas; así tenemos: elevado riesgo (piroxicam, ketoprofeno, ketorolac), riesgo intermedio (naproxeno, ácido acetilsalicílico, indometacina), bajo riesgo (ibuprofeno, diclofenac), muy bajo riesgo (clonixina, dipirona, paracetamol).1,2,12 Los AINE parecerían ejercer su actividad gastrolesiva a través de dos mecanismos: acción directa dependiente del pH de la molécula, presencia o no de forma entérica, etc., y por otra parte, una acción sistémica relacionada con la actividad sobre la COX.1 Hipersensibilidad Los eventos adversos relacionados con hipersensibilidad pueden ser de tipo inmunitario (caracterizados por la presencia de anticuerpos específicos y linfocitos activados) o bien seudoalérgicos, en los cuales no se pone de manifiesto la presencia de respuesta inmune específica.

Ambas formas son indistinguibles desde el punto de vista clínico y su presentación va desde rinitis y manifestaciones cutáneas, hasta broncoespasmo, edema angioneurótico y/o shock anafiláctico. Las reacciones de tipo inmunitario son específicas del compuesto y en general no son cruzadas con otros AINE, mientras que las no inmunitarias pueden ser cruzadas.

La frecuencia de los eventos adversos relacionados con hipersensibilidad es baja, ya que sólo alrededor de 1% a 2% de las personas que reciben estos fármacos los presentan.1,2 Renales La alteración de la función renal relacionada con el uso de AINE puede afectar a un 2%-5% de los individuos que los reciben, especialmente en forma crónica.

Su gravedad es variable, desde retención de sodio y agua (a veces asociada con retención de potasio e hiperpotasemia), hasta insuficiencia renal terminal (nefropatía por antiinflamatorios). En la fisiopatología de estos trastornos estarían implicados desde mecanismos de inhibición de la COX, con reducción de PG a nivel renal, hasta procesos idiosincráticos.

Estos efectos secundarios se presentan con mayor frecuencia en mayores de 65 años, pacientes con compromiso de la función renal, uso combinado de AINE y en quienes utilizan estos agentes en forma crónica en dosis elevadas.1,2,11 Hematológicos Si bien la incidencia de los trastornos hematológicos relacionados con la utilización de AINE es bajísima relación con el consumo de estos agentes, algunas veces adquiere características graves, como en el caso de agranulocitosis o anemia aplásica.

Entre los eventos adversos hematológicos, algunos derivan de la pérdida de sangre secundaria a lesiones gastroduodenales, mientras que en otros, como la agranulocitosis, la anemia aplásica, la anemia hemolítica autoinmune y la trombocitopenia estarían implicados mecanismos inmunogenéticos.

1. Debe recordarse que la gran mayoría de estos fármacos se comportan como antiagregantes plaquetarios y pueden aumentar el riesgo de hemorragia.1,2
2. Dipirona
3. Origen y química
4. La dipirona, metamizol o metapirona es un derivado enólico sintético perteneciente al grupo de las pirazolonas (Tabla 1).1,13,14

En la Figura 1 puede verse la estructura química de la dipirona. Farmacodinamia y mecanismo de acción El perfil farmacodinámico de la dipirona como AINE se circunscribe fundamentalmente a su actividad analgésica y antipirética; ya que al igual que el paracetamol, su acción antiinflamatoria en humanos es prácticamente nula.1,8,15 En este sentido, la dipirona sólo muestra discreta actividad antiinflamatoria en modelos experimentales (edema de pata de rata), no presenta actividad en los modelos de peritonitis en ratón y granuloma en rata.

El paracetamol presenta discreta actividad en los primeros dos modelos experimentales.16 Sobre la base de su actividad farmacodinámica en humanos, tanto el paracetamol como la dipirona son considerados por algunos como “no antiinflamatorios”, sino sencillamente analgésicos-antipiréticos no esteroides (AANE).

Consideraremos entonces los efectos antálgicos-antifebriles de la dipirona en comparación con otros miembros del grupo de los AINE utilizados en la práctica clínica. Actividad analgésica La dipirona muestra una notable actividad analgésica, dependiente de la dosis, y en la práctica clínica su techo parece situarse alrededor de los 2 000 mg.

• A ese rango de dosis, su actividad antálgica sería equivalente a la de 6-8 mg de morfina o alrededor de 75 mg de meperidina.
• La acción analgésica del fármaco es superior a la correspondiente al paracetamol y al ibuprofeno a igualdad de base y vía de administración.
• La dipirona tiene actividad relajante del músculo liso, lo que podría coadyuvar al control de procesos algésicos de tipo cólico, a diferencia del ibuprofeno y del paracetamol.1,15 En el modelo clásico de control del dolor posextracción del tercer molar, 2 g de dipirona por vía oral fueron significativamente más efectivos que 600 mg de ibuprofeno y esta diferencia ya se manifestaba a los 30 minutos luego de la administración.

Respecto del paracetamol, Daftary y col. demostraron que 500 mg de dipirona fueron significativamente más efectivos que igual dosis de paracetamol en el manejo del dolor posepisiotomía.17,18 El tiempo de actividad clínicamente útil para la acción antálgica de la dipirona se estima en 6-8 horas.1,15-17 En cuanto al mecanismo de acción, no existe aún un consenso unívoco en cuanto a su mecanismo de acción analgésica.

1. Se acepta que su actividad analgésica descansa en la inhibición de la síntesis de PG, con disminución de disponibilidad de PGE2 en tejidos relacionados con la génesis/transmisión/integración de información nociceptiva.
2. De todas formas, la dipirona pareciera actuar tanto a nivel periférico como central (actividad sobre la COX a nivel del SNC y la médula espinal.1,7,8 Actividad antipirética La dipirona presenta una notable actividad antipirética tanto en adultos como en niños.

El fármaco demostró mayor actividad y comienzo más rápido de acción que el paracetamol y el ibuprofeno. En adultos, Ajgaonkar y col. hallaron, en pacientes afectados de fiebre tifoidea, que la dipirona en dosis de 500 mg por vía oral, presentó mayor efecto antifebril, de comienzo más rápido que el paracetamol en igual dosis, (diferencia estadísticamente significativa).

En población pediátrica, Wong y col. compararon la actividad antitérmica de ibuprofeno, paracetamol y dipirona en más de 600 niños con edades comprendidas entre 6 meses y 6 años, a partir de la medición de la temperatura timpánica. La dipirona fue más efectiva que los otros compuestos, la diferencia con el paracetamol fue estadísticamente significativa; asimismo, la dipirona presentó actividad más rápida que el paracetamol y el ibuprofeno.19,20 Farmacocinética El fármaco se absorbe adecuadamente tras su administración oral, con una T máx, de alrededor de 60-90 minutos.1,16 La biodisponibilidad absoluta de su principal metabolito activo, la 4-metil-amino-antipirina (MAA), es del 90% tras su administración oral de dosis única.

Si bien no se han caracterizado todos sus metabolitos, el fármaco es hidrolizado en forma rápida y no enzimática a 4-metil-amino-antipirina (metabolito activo); ésta a su vez sigue biotransformación enzimática por el sistema citocromo P450 a 4-formil-amino-antipirina (FAA) y 4-amino-antipirina (AA), también dotado de actividad biológica.

Finalmente, la 4-amino-antipirina es metabolizada por acetiltransferasas a 4-acetil-amino-antipirina (AAA), carente de actividad. La distribución de los metabolitos activos es generalizada (atraviesan la barrera hematoencefálica) y su vida media oscila entre 2.5 a 4 horas, siendo más prolongada en sujetos de edad avanzada y pacientes con cirrosis.

La vida media de la molécula madre tras su administración intravenosa es de 15 minutos.1,16,21,26 La excreción del fármaco y sus metabolitos luego de una dosis única se realiza fundamentalmente por riñón (96%), el resto es excretado con las heces. En orina puede aparecer ácido rubazónico, responsable de la coloración rojiza que a veces se observa.26 Eventos adversos Luego de más de 80 años de experiencia clínica a nivel mundial, el perfil de eventos adversos de la dipirona es cabalmente conocido.

A diferencia de la inmensa mayoría de los AINE, en dosis usuales y administrada por períodos cortos, no mostró lesiones gástricas significativas relacionadas con cuadros acidopépticos. Debe recordarse que el ibuprofeno, en dosis superiores a 1 200 mg/día, muestra aumento en la incidencia de trastornos gastroduodenales típicos del conjunto de los AINE.1,11,25 Los eventos adversos más comúnmente relacionados con la dipirona incluyen: náuseas, vómitos, hipotensión (más frecuente cuando se utiliza la vía intramuscular o la intravenosa).

Al igual que con otros AINE, se han descrito efectos secundarios tales como reacciones alérgicas (broncoespasmo, asma tipo aspirina, erupciones cutáneas, crisis anafilactoides-anafilácticas, etc.), oliguria, insuficiencia renal aguda, ocasionalmente se comunicó coloración rojiza en la orina debido a la excreción de ácido rubazónico.1,2,11,21,26 Muy raramente la dipirona mostró efectos secundarios hematológicos como leucopenia y, en casos muy raros, trombocitopenia y agranulocitosis-anemia aplásica.

1. La naturaleza de los cuadros hematológicos tipo agranulocitosis-aplasia es de tipo inmunogenética y estaría relacionada con polimorfismos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).
2. Se han identificado y genotipificado secuencias de antígenos leucocitarios humanos (HLA), que se presentarían con mayor frecuencia en quienes manifiestan estos efectos secundarios (HLA-A24, HLA-DQ1 y HLA-B7).

La incidencia atribuible de agranulocitosis por dipirona es bajísima, estimándose en 0.56 casos por millón de habitantes/año; asimismo, de acuerdo con los datos de Ibáñez y col., el riesgo desaparecería luego de 10 días de la última dosis. Las reacciones de tipo inmunogenético pueden presentarse en cualquier momento, incluso en quienes hayan estado expuestos previamente al fármaco en varias oportunidades, pero parecerían correlacionarse más fuertemente con grupos que se encontraron expuestos a la dipirona en dosis altas y por tiempo prolongado.22-24,26 De acuerdo con el IV informe del grupo de trabajo CIOMS (1998); el riesgo de mortalidad global asociado con dipirona, parecería ser sustancialmente inferior al correspondiente a dosis equivalentes de AINE utilizados para el control de dolor de intensidad leve a moderada.

El exceso estimado de mortalidad por semana de uso/millón de personas, fue de 1.7/millón para aspirina, 1.5/millón para diclofenac, 0.4/millón para ibuprofeno, 0.05/millón para paracetamol y 0.11/millón para la dipirona.27 Otros eventos adversos relacionados con la vía de administración del fármaco incluyen dolor en el sitio de inyección y flebitis.26 La dipirona se encuentra contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a compuestos relacionados (fenilbutazona, fenazona, oxifenazona, propifenazona), portadores de trastornos hematopoyéticos y deterioro funcional de médula ósea, individuos sometidos a terapia citostática, sujetos con antecedentes de broncoespasmo-asma tipo aspirina, déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada (riesgo de hemólisis) y pacientes con antecedentes de porfiria hepática intermitente.

No debe utilizarse dipirona en lactantes menores de 3 meses o con peso inferior a 5 kg. Debido a su actividad hipotensora (especialmente por vía parenteral), no debe utilizarse en pacientes hipotensos. A pesar de que no se ha descrito teratogenia; al igual que cualquier otra medicación, su empleo durante el embarazo y la lactancia debe contar con indicación expresa del médico interviniente.1,26 Lugar de la dipirona en la práctica diaria El campo de indicaciones del dipirona se restringe fundamentalmente al manejo de cuadros dolorosos de intensidad moderada a grave y cuadros febriles intensos que requieran un agente de acción rápida y potente, especialmente en quienes no puedan recibir otros AINE debido a intolerancia gastrointestinal o riesgo de eventos característicos (síndrome de Reye –aspirina–).1,6-8,15 En lo que hace al dolor, la dipirona resulta particularmente útil en el manejo del dolor tipo cólico debido a su actividad relajante de musculatura lisa.

• En cuanto a su uso como antipirético, debería reservarse para cuadros febriles serios (en pacientes mayores de 3 meses), que no respondan adecuadamente o en quienes no pueda administrarse paracetamol o ibuprofeno.1,20,26,30
• Al igual que otros fármacos de su tipo, en general la duración del tratamiento no debería ser superior a 7-10 días.1,26

: ANALIZAN EL USO DE LA DIPIRONA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

¿Qué es más fuerte el ketorolaco o el clonixinato de lisina?

A- “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SINERGÍSTICA DE KETOROLACO Y CLONIXINATO DE LISINA” Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos principios activos del grupo conocido como analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), siendo uno de ellos clonixinato de Usina (CL) y el otro; ketorolaco trometamina (K). EI clonixinato de Usina al que se refiere la presente invención es la sal de usina del ácido 2-(3-cloro-2-metil-fenil)aminopiridin-3-carboxílico. El ketorolaco trometamina al que se refiere la presente invención es el ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-1- carboxílico 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l 3-propanodiol, este también incluye: sales de ketorolaco farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros, incluyendo los racematos, solvatos, y polimorfos del material de ketorolaco trometamina. Cuando se combinan ketorolaco trometamina, con clonixinato de Usina en proporciones específicas. La combinación (CLK) produce efectos farmacológicos de analgesia que indican una superadítividad (sinergia). Por las características de los fármacos que la componen, la combinación CLK está diseñada para el tratamiento del dolor agudo moderado a severo del sistema músculo esquelético, para el tratamiento del dolor postoperatorio, en el tratamiento del dolor dental, en migraña y cefalea. El perfil de efectos adversos que se observa después de la administración de la combinación CLK sugiere que esta estrategia terapéutica puede ser una herramienta promisoria en el alivio del dolor agudo moderado a severo con la ventaja de aliviar el dolor con una elevada eficacia analgésica la cual es mayor que la que se obtiene al administrar cualquiera de los fármacos por separado a la misma dosis que se tiene en la combinación. Antecedentes de Ia Invención Las combinaciones farmacéuticas son usadas comúnmente en el tratamiento contra el dolor y constituyen la base del concepto “analgesia balanceada”, ya que en muchas ocasiones la monoterapia analgésica puede no ser eficaz para el tratamiento de alguna patología dolorosa. El razonamiento en el que se basa la terapia analgésica combinada es que se puede conseguir el bloqueo de las vías del dolor a diferentes niveles de manera simultánea e incrementando el rango de acción, o bien combinando un analgésico de inicio rápido y acción corta con analgésicos de inicio lento y duración prolongada. Cuando se usa una combinación los efectos aditivos y sinérgicos de diferentes analgésicos pueden permitir el uso de dosis menores, mejorando el nivel de analgesia, al mismo tiempo que se reducen los efectos adversos (Barkin, 2001). Existen comercialmente distintas formulaciones de ketorolaco y clonixinato de lisina solos o combinados con otros analgésicos, o bien con coadyuvantes, para el tratamiento de distintos síndromes dolorosos, no obstante no existe la combinación ketorolaco/clonixinato de lisina. Tomando en cuenta estos antecedentes la presente invención se refiere al desarrollo de formulaciones que contienen una combinación de ketorolaco y clonixinato de lisina en el mismo medicamento para el tratamiento del dolor localizado en el sistema musculoesquelético y otros. Esta combinación tiene una elevada potencia analgésica por lo que puede ser formulada con dosis mas bajas de ketorolaco y clonixinato de lisina que las que usualmente se prescriben los fármacos administrados de manera individual para tener la misma potencia analgésica. Por otra parte, cuando se combinan 2 o más fármacos, también es posible que al igual que el efecto farmacológico, algún efecto indeseable sea sujeto a sinergismo, por ello es importante la evaluación toxicológica de la combinación. Ketorolaco El ketorolaco trometamina empleado en la presente invención tiene el nombre químico de ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-1-carboxílico 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l 3- propanodiol, está representado por la fórmula C 19 H 24 N 2 Oe. Su fórmula estructural se muestra en la figura 1. El ketorolaco pertenece al grupo de los AINEs y dentro de éstos al subgrupo pirrolacético (pirrolo-pirrol), aprobado en 1989 por la FDA. Es el primer y único AINE avalado como medicamento inyectable en Estados Unidos. En su descripción clásica, se le asignan tres acciones farmacológicas principales asociadas entre sí: analgésica, antipirética y antiinflamatoria. Las dos primeras están relacionadas con el uso clínico durante cortos períodos de tiempo, y la última, se manifiesta cuando se emplea de forma continua. Si bien globalmente este concepto puede seguir aceptándose como válido, actualmente se tiende a considerar disociadas y diferenciadas tales acciones, tanto cualitativa como cuantitativamente. Este cambio conceptual es consecuencia del mejor conocimiento que se tiene de los diversos mecanismos de acción que intervienen en cada una de aquéllas (Roberts y Morro w, 2003). Este fármaco produce acción analgésica y antiinflamatoria por varios mecanismos, no todos ellos bien conocidos y demostrados. Se acepta que el principal y común a todos ellos, corresponde con la inhibición de las enzimas cicloxigenasas (COXi y COX 2 ), responsables de la síntesis de endoperóxidos cíclicos, y particularmente de prostaglandinas, mediadores mayoritarios de la respuesta inflamatoria que se genera en toda agresión tisular. Se ha sugerido también, la posibilidad de que pueda bloquear la síntesis de leucotrienos, por acción sobre la lipoxigenasa, lo que podría representar un beneficio farmacológico al incrementar tanto su eficacia terapéutica, como su seguridad o tolerabilidad (Gillis y Brogden, 1997). Su actividad analgésica es de intensidad moderada. Aunque guarda relación con la dosis, es de advertir que la pendiente de esta relación es pequeña. Esto tiene dos consecuencias: a) el máximo de eficacia analgésica se consigue con sólo el doble de una dosis habitual, y b) el efecto analgésico máximo alcanzable es claramente inferior al que se consigue con dosis óptimas de un analgésico opiáceo. Es un analgésico efectivo en el manejo del dolor agudo, además es usado particularmente en el postoperatorio no obstante se requieren estudios adicionales para evaluar el papel que pudiera jugar en el manejo del dolor crónico. Se ha publicado poco de su acción antipirética, pero estudios experimentales le asignan una potencia superior a la de la aspirina. No hay mucha experiencia en uso pediátrico (Bartfield y cok, 1994; Dahl y Kehlet, 1991). Su acción analgésica tiene lugar preferentemente a nivel periférico, en las terminaciones nerviosas sobre las cuales actúan diversos mediadores celulares generados a causa de la acción lesiva. A esta acción analgésica contribuye la actividad antiprostaglandínica de éstedado el papel que desempeñan la PGE 2 y la PGI 2 al sensibilizar la terminación nerviosa a la acción irritativa de la serotonina, bradicinina, etc. Además, en el efecto analgésico interviene también al menos en parte una acción a nivel central (Domer, 1990). No obstante otros diversos mecanismos de acción han sido propuestos para explicar la eficacia de este potente AINE (Granados-Soto y cois., 1995a,b). La actividad antiinflamatoria depende de su acción anticiclooxigenasa y amortiguadora de respuestas celulares que se generan como consecuencia de la acción de diversas señales a nivel de la membrana celular. Se considera un medicamento con pobre acción antiinflamatoria. El ketorolaco reduce la temperatura corporal cuando está previamente aumentada por acción de pirógenos( fiebre); pero, salvo en condiciones muy especiales, no producen hipotermia. La respuesta se manifiesta en forma de vasodilatación y sudoración, mecanismos que favorecen la disipación del calor (Gillis y Brogden, 1997). Clonixinato de Lisina El clonixinato de lisina empleado en la presente invención tiene el nombre químico: sal de lisina del ácido 2-(2-metil-3-cloro-anilino)-3-nicotínico, representado por la fórmula Ci 3 HnClN 2 O 2 -CeH H N 2 O 2, Su fórmula estructural se muestra en la figura 2. El CL también es clasificado como un AINE, y pertenece a la familia de los analgésicos no salicílicos y al subgrupo de los derivados antranilicos. Su eficacia farmacológica es reconocida para el tratamiento de síndromes dolorosos moderados a severos como cefalalgias, dolores musculares, dolores articulares, dolores neuríticos; odontalgias, otalgia, dismenorrea, dolores postraumáticos o post-quirúrgicos e incluso en el tratamiento de migraña (Krymchantowski et al., 2001). Por sus propiedades químicas, el CL se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal y su principal mecanismo de acción es la inhibición reversible de las enzimas ciclooxigenasas (COXi y COX 2 ), importantes catalizadores de la síntesis de prostaglandinas (PG) (Pallapies et al., 1995). Se ha demostrado que el clonixinato de usina también inhibe a la bradicinina y a la prostaglandina PGF 2α ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. El clonixinato de lisina cuenta con un potente efecto analgésico, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia de los pacientes, ya que es un analgésico no narcótico. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera el número ni la función plaquetaria (Kramer et al., 2001). Ketorolaco/Clonixinato de Lisina En un estudio comparativo realizado en ratas, a las cuales se les administraron v.o.2.5, 10 y 30 mg/kg de clonixinato de lisina, o 1 mg/kg de ketorolaco trometamina, se estudió la liberación de prostanoides en cerebro, mucosa gástrica, pulmón y riñon incubados ex vivo (Pallapies et al, 1995). En todos los órganos investigados se encontró que ambos fármacos inhiben la ciclooxigenasa (COX) de una manera dependiente de la dosis, aunque el ketorolaco fue más potente y tuvo un efecto más duradero que el clonixinato de lisina. Mientras que la dosis inhibitoria 50 (DI 50 ) para el CL fue del mismo orden de magnitud para los 4 órganos que se investigaron, en el caso del K se encontró mayor actividad en el riñon. Por otra parte, la diferencia en potencia entre los dos fármacos fue menor en el cerebro lo cual sugiere que la inhibición de la biosíntesis de prostanoides podría contribuir a la rápida y efectiva inhibición del dolor por ambos fármacos. Los valores de CI 50 para la inhibición de COX-I y COX-2, fueron ligeramente menores para CL (2.4 y 24.6 μg/ml respectivamente) que para ketorolaco trometamoina (3.7 y 25.6 μg/ml respectivamente). La combinación clonixinato de lisina/ketorolaco (CLK), objeto de la presente invención, está diseñada con el propósito de obtener un medicamento con una acción analgésica más elevada y con menos efectos adversos que los que se observan al usar cualquiera de los fármacos por separado. Para demostrar la eficacia farmacológica de la combinación ketorolaco y clonixinato de lisina se evaluó la conducta antinociceptiva de CLK en los modelos experimentales de formalina como prueba de dolor inflamatorio, y de distensión abdominal como prueba de dolor visceral en ratones. Posteriormente se hizo la evaluación de la interacción analgésica entre clonixinato de usina y ketorolaco mediante el análisis isobolográfíco paa la determinación de adición, antagonismo o sinergismo del efecto antinociceptivo. Finalmente se determinó la toxicidad de clonixinato de lisina, ketorolaco y CLK, mediante un estudio histológico de daño gastrointestinal, y la evaluación del perfil neurológico. Eficacia Analgésica de CLK En los dos modelos estudiados se utilizaron ratones BaIb-C macho de 6 a 8 semanas de edad, con un peso de 20 a 30 g. Para el caso de la administración local de los fármacos, los animales se mantuvieron en cajas con alimento y agua ad Jibitum hasta el momento del experimento, y con ciclos luz-oscuridad de 12 x 12 h. Con lo que respecta a la administración de los fármacos, los animales se mantuvieron bajo las mismas condiciones, sólo que se les retiró el alimento 12 horas antes de iniciar el experimento. Todos los experimentos se realizaron siguiendo los lineamientos éticos para la Investigación del dolor en animales de experimentación (Zimmermann, 1983). Tanto la formalina como los fármacos cuando se administraron de manera individual y en las combinaciones se disolvieron en solución salina al 0.9%. Modelo experimental de la administración de formalina para evaluar ¡a respuesta analgésica para el dolor inflamatorio agudo. El modelo de la formalina, representa un modelo de dolor inflamatorio agudo, que consiste en la administración subcutánea de formalina en la zona dorsal de la pata posterior derecha del ratón y la subsiguiente observación de su comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1977). Se utilizaron cilindros transparentes de 20 cm de diámetro X 40 cm de altura, con espejos. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después de este tiempo, los ratones se removieron para la administración de 40 μL de formalina (solución al 3% de formaldehído). Inmediatamente después de la administración de formalina, se regresó el ratón al cilindro para la observación del comportamiento característico el cual consiste en número de lamidas de la pata inyectada durante periodos de 5 minutos hasta un tiempo total de 60 minutos. Se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta de los analgésicos, administrando de manera simultánea la formalina de manera local y los dos fármacos analgésicos de manera individual, administrados por vía intraperitoneal, 20 minutos antes de la inyección de la formalina. Las dosis para ketorolaco que se emplearon fueron 0.18, 0.5, 1.8 y 3.2 mg/kg y para clonixinato de lisina: 0.5, 5.0 y 50 mg/kg. Se utilizaron grupos de animales con una n > 5. Se administró por vía intraperitoneal, una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental. Para conocer la eficacia analgésica, se gráfico el porcentaje de antinocicepción en función de la dosis de los dos analgésicos de manera individual o en combinación. El porcentaje de antinocicepción se obtuvo de acuerdo a la siguiente ecuación:,,, tiempo de lamida sin fármaco, ^1 ™ voAntinocicepcion = – X100 tiempo de lamidasm fármaco – tiempo de lamida con fármaco El tiempo de lamida que se empleó fue el registrado en los tiempos de 15 a 60 minutos posteriores al estímulo nociceptivo. En las figuras 3 y 4 se muestran las curvas dosis-respuesta antinociceptiva obtenidas después de la administración i.p. de clonixinato de lisina y ketorolaco respectivamente de manera individual. Se puede apreciar que ambos fármacos disminuyen progresivamente el efecto nociceptivo al aumentar la dosis. El máximo efecto de antinocicepción obtenido, en las dosis probadas de cada fármaco, fue aproximadamente de 55 % para Cl y 86 % para K. Para el análisis isobolográfico de la combinación CLK se tomaron los valores de las dosis que causaron el 50 % del efecto antinociceptivo (DE 50 ) del clonixinato de lisina y el ketorolaco (Tallarida, 2000). A partir de los valores de DE 50 : 0.46 ± 0.08 mg/kg para hacer la combinación de ambos fármacos (CLK) la cual fue administrada a los ratones en diferentes dosis evaluándose el efecto antinociceptivo de cada una de estas dosis. En la figura 5 se muestra la curva dosis-respuesta antinociceptiva obtenida después de la administración i.p. de las distintas dosis de la combinación de CLK. El efecto antinociceptivo máximo que se obtuvo con una dosis de 14.4 mg/kg de peso de CLK fue de 81 % el cual fue mayor que el efecto obtenido por la suma de los efectos de las dosis individuales (0.46 mg/kg de peso de K + 13.9 mg/kg peso de CL, 43 % + 27.8 % respectivamente) de 70.8%. Este resultado muestra que la combinación CLK en una proporción de 1 :30 rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales (figura 6). De esta forma, la DE50 experimental (± e.e.) que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 1.07 ± 0.16 mg/kg. La cual fue significativamente menor (p<0.05) que la DE 50 teórica aditiva (la dosis de la combinación que solo produce un efecto de sumación) es de 7.21± 1.41 mg/kg (Figura 6). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de K y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica discreta. La magnitud de la interacción se calculó en base a la siguiente fórmula: dosis del fármaco 1 en la DEso de la combinación γ – J – + DEso individual del fármaco 1 dosis del fármaco 2 en la DEso de la combinación DEso individual del fármaco 2 En donde γ es el índice de interacción de los fármacos, DE 50 individual es la dosis del fármaco 1 que tiene el mismo efecto (50 % de antinocicepción) que el fármaco 2 de la combinación, y la DE 50 de la combinación, es la dosis que tiene el mismo 50 % del efecto de la antinocicepción. El índice de interacción describe la DE 50 experimental como una fracción de la DE 50 teórica; los valores cerca de 1 indican una interacción aditiva, mientras que valores mayores que 1 implican una interacción antagónica y valores menores que 1 interacción sinérgica entre los fármacos después de una administración intraperitoneal. Es decir después de una co-administración i.p. de K y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo (50%) pudiéndose reducir aproximadamente 6.7 veces las dosis de ambos fármacos. La representación visual de la interacción entre los fármacos en cuanto al efecto antinociceptivo se puede observar claramente en el isobolograma (figura 7). En esta se grafϊcan en cada eje, los valores de dosis de CL y K, la línea que conecta los puntos que representan la DE5 0 de cada fármaco, se llama isobola o línea de aditividad y en esta línea están contenidos todas las posibles combinaciones de los dos fármacos que producirán solamente un efecto teórico de aditividad o sumación, en este caso el punto experimental está por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando una interacción sinérgica al coadministrar K y CL. Si por el contrario, el punto experimental hubiera caído por arriba de esta línea de aditividad, se hablaría de que se produjo un antagonismo al coadministrar los dos fármacos, lo cual no fue el caso. Modelo experimental de estiramiento abdominal para evaluar la respuesta analgésica al dolor visceral. Para evaluar dolor visceral, el modelo empleado fue el modelo del estiramiento abdominal. La actividad de distensión se evaluó según el modelo descrito por Frussa-Filho et al, (1996). Para ello se colocaron los ratones en cilindros transparentes de acrílico de 20 cm. de diámetro. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después se volvió a colocar al ratón en el cilindro y el número de distensiones o contorsiones (caracterizado por un leve arqueo del lomo, desarrollo de tensión en los músculos abdominales, elongación del cuerpo y extensión de las extremidades) por animal se contará durante periodos de 10 minutos comenzando después de 5 minutos de la administración intraperitoneal de una solución 0.8% de ácido acético. El porcentaje de antinocicepción se calculó a partir de la fórmula: num de contorsiones sin fármaco _„, % Antinocicepción X 100 num. de contorsiones sin fármaco – num. de contorsiones con fármaco Para la caracterización de curva dosis-respuesta de los analgésicos, se administró el vehículo y los fármacos 20 minutos antes de la administración de ácido acético. Las dosis para ketorolaco fueron las mismas que se especificaron para el modelo de la formalina. Se utilizaron grupos de animales con una n > 8. Se administró por vía i.p. una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental. A partir de las curvas dosis respuesta obtenidas (figuras 8 y 9) se pudo evidenciar que mientras que con el CL solo es posible alcanzar un efecto máximo de alrededor del 48 % mientras que en el caso de K el máximo efecto observado fue de alrededor de 67 %, por esa razón se decidió emplear la DE 50 como parámetro de eficacia para evaluar la naturaleza de la interacción analgésica. Los estimados de las DE50 (± error estándar) de los fármacos fueron: K 0.12 ± 0.09 mg/kg peso y CL 64.8 ± 10.5 mg/kg. A partir de estos valores se estableció la proporción de 1:546 para la combinación base la cual se mantuvo en las distintas dosis que se probaron: 64.93, 32.47, 16.23 y 8.12 mg/kg de peso. En la figura 10 se muestra que el efecto antinociceptivo de la combinación CLK para el modelo de dolor visceral depende de la dosis de la combinación. La dosis mayor de la combinación CLK produjo un efecto máximo cercano al 81 %, el cual rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales, el cual es de 57.5 % (K 33.5 % y Cl 24 %). De esta forma, la DE 50 experimental que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 6.01 ± 0.09 mg/kg de peso, la cual fue significativamente menor (p < 0.05) que la DE 50 teórica aditiva que es de 32.47 ± 5.27 (figura 11). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de K y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica. El índice de interacción γ, calculado por la fórmula anteriormente descrita (pag.8), fue de 0.185 ± 0.05, lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos después de la administración i.p. de su combinación. Es decir, después de una coadministración i.p. de K y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo para el dolor visceral (50%) pero se pueden reducir aproximadamente 5 veces las dosis de ambos fármacos, La representación visual de la interacción entre los fármacos se puede observar claramente en el isobolograma de la figura 12, en el cual el punto experimental está muy por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando la presencia de una interacción sinérgica al coadministrar por vía i.p. la combinación KCL. Evaluación toxicolόgica de los fármacos administrados de manera individual y de las combinaciones. Se emplearon 5 grupos experimentales de 10 ratones c/u, a los cuáles se les administró por vía sistémica (intraperitoneal) las dosis más altas tanto de los fármacos individuales como de la máxima combinación, comparando las observaciones respecto a un control administrado con solución salina. Esta administración se hizo cada 24 horas, 2 veces por día durante 3 días. Posteriormente se realizó una evaluación diaria del perfil neurológico. Los resultados de esa evaluación al final del tercer día se muestran en la tabla 1. Tabla 1. Tabla 1. (Cont.) Por otra parte, se evaluaron también otros cambios relacionados con la función vegetativa normal en comparación con los distintos tratamientos (Tabla 2), sin que se apreciara ningún cambio aparente en los parámetros evaluados para todos los grupos. Tabla 2. Al terminar el estudio de toxicidad los ratones fueron sacrificados mediante dislocación cervical y se obtuvieron el estómago y el intestino delgado para someterlos a un estudio histológico, donde se evaluó por daños o aparición de ulceras o sangrados.

La observación del tejido GI indicó la presencia de anormalidades antes mencionadas únicamente en dos ratones (2/10) tratados con K lO mg/kg y ninguno en todos los demás tratamientos. A partir de los resultados obtenidos se concluye que la combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco (K) administrados por vía i.p.

producen la potenciación de los efectos analgésicos individuales de los fármacos por lo que queda demostrado un sinergismo en el efecto analgésico de CLK. La proporción K: CL 1 :3.0 fue la que tuvo una mayor potencia analgésica siendo ésta hasta 6.7 veces mas alta, en el caso del dolor inflamatorio agudo, que la que se obtiene por el uso de los fármacos por separado.

Por otra parte el perfil de efectos adversos indicó que la combinación es segura, encontrándose únicamente ulceración en dosis muy altas de K solo (10 mg/kg peso) y conducta de retorcimiento en la combinación CLK 1 :3.0 (4.2 mg/kg de peso). En virtud de los resultados de potenciación analgésica obtenidos en los modelos de dolor usando la combinación ketorolaco-clonixinato de lisina para la formulación de composiciones farmacéuticas orales y sistémicas.

Estas preparaciones están dirigidas al tratamiento del dolor agudo moderado a severo localizados en el sistema musculoesquelético y otros. La combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco mencionada en la presente invención puede ser formulada en distintas formas farmacéuticas para su uso como analgésico.

Las formas farmacéuticas pueden ser tanto formas sólidas tales como; comprimidos, cápsulas, suspensiones; semisólidas tales como supositorios y como soluciones orales e inyectables para administración intramuscular e intravenosa. La combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco puede ser formulada en mezclas con excipientes convencionales, Le., substancias orgánicas o inorgánicas que actúan como vehículos apropiadas para los modos de administración oral, parenteral, nasal, intravenoso, _ _ subcutáneo, enteral, o cualquier otro modo de administración apropiado que se encuentra descrito en el estado de la técnica.

Vehículos apropiados farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitados a: agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábica, aceites vegetales, acohol bencílico, polietilen glicoles, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silicico, parafína, aceites perfumados, ácidos grasos monogliceridos y digliceridos, esteres de ácidos grasos de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y si se requiere pueden ser mezcladas con agentes auxiliares, e.g., lubricantes, preservativos, estabilizantes, humectantes, emulsificantes, sales para modificar la osmolaridad, amortiguadores de pH, substancias para dar color, sabor y/o substancias aromáticas y similares Referencias Bibliográficas: Barkin RL.

(2001). Acetaminophen, aspirin, or ibuprofen in combination analgesic producís. American Journal ofTherapeutics.8 (6): 433-442. Bartfield JM, Kern AM, Raccio RN, et al. Ketorolac tromethamine use in a university- based emergency department. Acad Emerg Med 1994; 1:532-38.

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¿Quién no puede tomar lisina?

PDM Descripción: La L-lisina es un suplemento nutricional que contiene el L-isómero biológicamente activo del aminoácido lisina. Tiene un efecto potencial antiviral, antiosteoporótico, cardiovascular e hipolipemiante, aunque se necesitan más estudios en humanos.

Usos como complemento alimenticio ( A ). Alimento para usos médicos especiales para el manejo dietético de lactantes, niños y adultos con trastornos que requieran un aporte adicional de L-lisina.Profilaxis del herpes labial ( E: off label ). Se ha sugerido la utilidad de suplementos de lisina en la profilaxis del herpes labial.

Lisinuria con intolerancia a proteínas (LIP): En la lisinuria con intolerancia a proteínas, se produce una reabsorción intestinal disminuida y una pérdida renal excesiva de lisina, arginina y ornitina, causada por un defecto en el transporte de los aminoácidos catiónicos en la membrana de las células epiteliales del intestino y de los túbulos renales.

• Como consecuencia de la malabsorción de lisina, se produce un defecto en la síntesis proteica y del metabolismo del colágeno, en tanto que la malabsorción de ornitina y arginina, por alteración en el ciclo de la urea, induce hipermoniemia.
• La suplementación con citrulina a dosis bajas restaura parcialmente la función del ciclo de la urea, pero no corrige la deficiencia crónica de lisina.

La suplementación con dosis bajas de hidrocloruro de lisina oral ha demostrado ser beneficiosa y segura en pacientes con LIP, sin causar hiperamoniemia, y mejorar las concentraciones de lisina plasmáticas en estos pacientes. El efecto de este suplemento sobre la densidad ósea, el crecimiento o las alteraciones inmunológicas frecuentes en estos pacientes no se ha establecido.

Suplemento nutricional: 500-1500 mg al día por vía oral.Lisinuria con intolerancia a proteínas (LIP): dosis empleada de 20-30 mg/kg/día repartida en 3-4 dosis por vía oral.Profilaxis herpes labial: dosis >3 g/día. Una revisión de los estudios realizados concluye que a dosis bajas (<1 g/día) son ineficaces para la profilaxis o tratamiento de las lesiones orales por virus Herpes simple, en tanto que dosis superiores a 3 g/día sí parecen inducir una mejoría subjetiva y una disminución de la frecuencia de recurrencia de las lesiones. Se necesitan más estudios aleatorizados y controlados para determinar su eficacia y la mínima dosis eficaz.

Administración: Es conveniente ingerir la lisina en ayunas junto con agua o zumo de frutas para mejorar su absorción. Ingerir preferiblemente media hora antes de cualquier comida. CONTRAINDICACIONES:

Individuos con hiperlisinemia así como pacientes con enfermedades renales o hepáticas y que puedan tener alergia o hipersensibilidad a algún componente de la fórmula.No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia. Datos iniciales sugieren que el suplemento de lisina en combinación con suplementos vitamínicos y de hierro puede aumentar los niveles de hemoglobina en mujeres gestantes.

PRECAUCIONES:

Si bien existen resultados contradictorios, en estudios animales el suplemento con lisina ha aumentado los niveles de colesterol por lo que su empleo en pacientes con hipercolesterolemia debe ser valorado.No debe tomarse junto con alimentos ricos en proteínas ya que la presencia simultánea de otros aminoácidos puede dificultar la absorción de la L-lisina.

EFECTOS SECUNDARIOS: No hay datos específicos en pacientes pediátricos. Se han descrito trastornos gastrointestinales como náuseas, diarrea y dolor abdominal, disfunción renal y un caso de síndrome de Fanconi con nefritis intersticial tras suplementación con lisina durante un periodo de 5 años. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:

El uso concomitante de suplementos de calcio puede asociar aumento de la absorción y disminución de la eliminación de calcio.La toxicidad de la lisina aumenta en pacientes que reciban concomitantemente aminoglicósidos.

DATOS FARMACÉUTICOS: Presentaciones comerciales: L-lisina. Laboratorio Nutricia. Aporta 1,53 g de nitrógeno por 10 g de producto y 2,24 kcal/g. No contiene proteína láctea, gluten, lactosa, fructosa ni sacarosa. BIBLIOGRAFÍA:

Ficha de L-Lisina Nutricia, Disponible en: https://www.nutricia.es/productos/l-lisina/ Lo JC, Chertow GM, Rennke H, et al. Fanconi’s syndrome and tubulointerstitial nephritis in association with L-lysine ingestion. Am J Kidney Dis.1996;28(4):614-617.Lukkarinen M, Näntö-Salonen K, Pulkki K, et al, Lysinuric Protein Intolerance.2006 Dec 21, En: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.). GeneReviews®, Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020.Mailoo VJ, Rampes S. Lysine for Herpes Simplex Prophylaxis: A Review of the Evidence. Integr Med (Encinitas).2017;16(3):42-46.Mattila K, Simell O. Effect of lysine infusion on urea cycle in lysinuric protein intolerance. Metabolism.2000;49(5):621-5. doi: 10.1016/s0026-0495(00)80038-4.Ogier de Baulny H, Schiff M, Dionisi-Vici C. Lysinuric protein intolerance (LPI): a multi organ disease by far more complex than a classic urea cycle disorder. Mol Genet Metab.2012;106(1):12-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.02.010.UpToDate (Pediatric drug information), Waltham, MA: Wolters Kluwer Health Clinical Solutions 2020, Disponible en: www.uptodate.com

Fecha de actualización: octubre de 2020 La información disponible en cada una de las fichas del Pediamécum ha sido revisada por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría y se sustenta en la bibliografía citada. Estas fichas no deben sustituir en ningún caso a las aprobadas para cada medicamento por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

¿Qué es mejor el tramadol o el clonixinato de lisina?

El efecto de la combinación de tramadol con Clonixinato de lisina presente en Dorixina-TMR® además de ser más potente es significativamente más rápido que el tramadol solo. Estudios preclínicos.

¿Cuánto tiempo tarda en hacer efecto el Colmax?

Estimad@ el colmax es un analgesico de Clonixinato de lisina, el cual tiene su efecto ya a los 30 minutos aproximadamente, al igual que el ibuprofeno.

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