Doltrix Para Que Sirve?

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Analgésico y antiinflamatorio en casos de dolor sintomático y visceral.

¿Qué dolores calma el Doltrix?

Contáctanos – ¿Para qué sirve el medicamento Doltrix? Útil como el tratamiento del dolor visceral, cólico renal, cólico ureteral, urolitiasis, cólico vesical, epididimitis, orquiepididimitid y dismenorrea. ¿Cómo se toma el medicamento Doltrix? Tomar una o dos tabletas vía oral tres o cuatro veces al día. Cada tableta contiene: Clonixinato de lisina,125 y 250 mg Bromuro de butilhioscina,10 mg Excipiente, cbp,1 tableta DOLTRIX* es un antiespasmódico selectivo de espectro predominantemente visceral. Su acción obedece al bloqueo de la transmisión de las fibras preganglionares a los ganglios autonómicos llevando a cabo su efecto gangliopléjico, inhibiendo de esta manera el espasmo visceral, el cual origina compresión vascular y a la acción del clonixinato de lisina, potente agente antiinflamatorio, con propiedades analgésicas, cuya actividad está basada en la inhibición de la síntesis o liberación de las prostaglandinas.

• La utilidad de poder combinar un antiespasmódico y un analgésico es especialmente adecuada para el tratamiento de cuadros dolorosos espásticos de las vísceras huecas abdominales.
• Está indicado en el manejo del dolor visceral, en padecimientos de origen genitourinario como: cólico renal, cólico uretral, urolitiasis, cólico vesical, epididimitis, orquiepididimitis y dismenorreas, así también el dolor visceral de origen gastrointestinal como colelitiasis, colecistitis, colon irritable, enterospasmos y diverticulitis.

Dolor posquirúrgico en ginecología, urología y cirugía en general, dismenorrea, mastalgias, anexitis, dolor puerperal, episiotomía, cirugía proctológica y hemorroides. Está contraindicado en pacientes hipersensibles a los componentes de la fórmula, en embarazo, úlcera péptica activa, hemorragia gastrointestinal, megacolon, tirotoxicosis, insuficiencia cardiaca, abdomen agudo, glaucoma, obstrucción de las vías urinarias debido a hipertrofia prostática; enfermedades obstructivas del tracto gastrointestinal como acalasia, estenosis pilórica, íleo paralítico, atonía intestinal, colitis ulcerativa, miastenia gravis y hernia hiatal asociada a reflujo gastroesofágico.

En algunos pacientes pueden presentarse náusea, vómito y mareo, así como somnolencia; esto se presenta principalmente cuando se sobrepasa la dosis recomendada o en personas sensibles al medicamento. Como DOLTRIX* posee un anticolinérgico sintético que es el butil bromuro de hioscina puede manifestarse sequedad de boca, trastornos en la acomodación, estreñimiento y aceleración del pulso.

Caja con 10 y 20 tabletas de 125 mg de clonixinato de lisina y 10 mg de butilhioscina. Caja con 10 y 20 tabletas de 250 mg de clonixinato de lisina y 10 mg de butilhioscina Oral. Una a dos tabletas tres o cuatro veces al día.

¿Qué es y para qué sirve clonixinato de lisina Hioscina?

Clonixinato de lisina

• Clonixinato de lisina
• Solución inyectable
• FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
• Cada ml de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Clonixinato de lisina.100 mg Vehículo, c.b.p.2 ml. INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado como analgésico y antiinflamatorio en pacientes que cursan con dolor agudo o crónico. Afecciones de tejidos blandos, cefalea, otalgias, sinusitis y herpes zoster.

Dolor e intervenciones ginecológicas, ortopé­dicas, urológicas y de cirugía general. Dolor por traumatismos en general, luxaciones, esguinces, fracturas, mialgias, lumbalgias miositis, poliartritis y periartritis. Dismenorrea, mastalgia, ane­xitis, dolor posparto y postepisiotomía uretritis, cistitis, prostati­tis y urolitiasis.

Odontalgias y periodontitis. Dolor por hemorroides, fisuras, fístulas y en cirugía proctológica. CONTRAINDICACIONES: En dosis terapéuticas y por las vías de administración recomendadas CLONIXINATO de lisina es un medicamento bien tolerado. Es conveniente abstenerse de su empleo en caso de úlcera péptica activa o hemorragia gastroduodenal.

1. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
2. A pesar de no haberse comprobado con estudios los efectos sobre la gestación se aconseja no administrarlo durante el embarazo y la ­lactancia.
3. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
4. Pueden presentarse náusea, mareo y somnolencia de carác­ter leve y transitorio.
5. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
6. Ya que el clonixinato de lisina no altera la coagulación no existe interac­ción con medicamentos anticoagulantes y no se requieren ajustes de las dosis.
7. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En pacientes con antecedentes de úlcera péptica debe administrarse con precaución. CLONIXINATO DE LISINA no ha demostrado ser terato­génico, mutagénico ni carcinogénico; tampoco ha demostrado efectos nocivos sobre la fertilidad. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Parenteral I.M o I.V.1-2 ampolletas cada 6-8 horas.

• MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
• No se ha informado respecto a la presencia de casos de sobredosis con este producto.
• RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
• Consérvese en lugar seco y fresco.
• NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO:
• Véase Presentación o Presentaciones.
• PRESENTACIÓN O PRESENTACIONES:

Fuente: S.S.A. Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables para farmacias y público en general al 3 de agosto de 2007. Con el objeto de demostrar la intercambiabilidad a que se refiere el artículo 75 del reglamento de Insumos para la Salud, los medicamentos que integran el Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables han sido comparados, siguiendo los lineamientos indicados por la NOM-177SSA1-1998, contra los productos innovadores o de referencia enlistados en las págs.11 a 22 donde usted lo podrá consultar.

¿Cuál es el generico de Doltrix?

Butilescopalamina + clonixinato de lisina.

¿Cuánto tiempo se puede tomar clonixinato de lisina?

4.2. Posología y forma de administración – Adultos (mayores 18 años): 125 mg a 250 mg (1 ó 2 comprimidos), hasta cuatro veces por día, según la intensidad del dolor, con un máximo de 6 comprimidos al día (750 mg por día de clonixino Lisina). Insuficiencia renal e insuficiencia hepática: Como sucede con todos los antiinflamatorios, se tiene que administrar con precaución a los pacientes que padecen insuficiencia renal o hepática.

Pacientes mayores de 65 años: Como sucede con todos los antiinflamatorios, se tiene que administrar con precaución a los pacientes de edad de avanzada, ya que en los mismos, puede existir alteración de la función renal, hepática o cardiovascular. Los comprimidos deben ingerirse enteros, sin partirlos ni masticarlos, acompañados de un vaso de líquido, preferiblemente agua y preferentemente con las comidas.

La duración del tratamiento depende del tipo de dolor, intensidad y de la evolución de la enfermedad. Si el dolor se mantiene más de 10 días deberá evaluarse la situación clínica.

¿Qué cura la Dorixina?

Dorixina Relax está destinado al tratamiento del dolor de origen musculoesquelético, en especial cuando se acompaña de contractura muscular. Dorixina Relax contiene Clonixinato de lisina, un analgésico antiinflamatorio no esteroide, con acción analgésica predominante.

¿Dónde actúa el clonixinato de lisina?

El clonixinato de lisina es un medicamento que actúa impidiendo la formación de prostaglandinas en el organismo, ya que inhibe a la enzima ciclooxigenasa. Las prostaglandinas se producen en respuesta a una lesión o a ciertas enfermedades y provocan inflamación y dolor.

¿Qué es mejor Paracetamol o Clonixinato de lisina?

Conclusión: la analgesia de la terapia combinada de Paracetamol asociada con el Clonixinato de lisina es superior a la producida por la dosis estándar de Ibuprofeno y Paracetamol en el tratamiento del dolor posoperatorio de exodoncias simples.

¿Qué es mejor el clonixinato de lisina o el Ibuprofeno?

CLONIXINATO DE LISINA VERSUS IBUPROFENO EN EL TRATAMIENTO DE PROCESOS OTORRINOLARINGOLOGICOS. Mar del Plata, Argentina.: El tratamiento antiinflamatorio y analgésico con clonixinato de lisina (CL) fue en general más eficaz y mejor tolerado que el realizado con ibuprofeno, aunque no en todos los parámetros hubo significación estadística.

Los Re en castellano son resúmenes elaborados por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al texto original completo publicado por la fuente editorial. Los redactores no vierten opiniones personales. ua31618 : CLONIXINATO DE LISINA VERSUS IBUPROFENO EN EL TRATAMIENTO DE PROCESOS OTORRINOLARINGOLOGICOS.

¿Qué tipo de analgésico es el clonixinato de lisina?

El clonixinato de lisina es un fármaco perteneciente a la familia de los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Al igual que el resto de los AINEs, posee efectos secundarios a nivel gastrointestinal.

¿Qué pasa si tomo ketorolaco y clonixinato de lisina?

A- “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SINERGÍSTICA DE KETOROLACO Y CLONIXINATO DE LISINA” Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos principios activos del grupo conocido como analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), siendo uno de ellos clonixinato de Usina (CL) y el otro; ketorolaco trometamina (K). EI clonixinato de Usina al que se refiere la presente invención es la sal de usina del ácido 2-(3-cloro-2-metil-fenil)aminopiridin-3-carboxílico. El ketorolaco trometamina al que se refiere la presente invención es el ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-1- carboxílico 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l 3-propanodiol, este también incluye: sales de ketorolaco farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros, incluyendo los racematos, solvatos, y polimorfos del material de ketorolaco trometamina. Cuando se combinan ketorolaco trometamina, con clonixinato de Usina en proporciones específicas. La combinación (CLK) produce efectos farmacológicos de analgesia que indican una superadítividad (sinergia). Por las características de los fármacos que la componen, la combinación CLK está diseñada para el tratamiento del dolor agudo moderado a severo del sistema músculo esquelético, para el tratamiento del dolor postoperatorio, en el tratamiento del dolor dental, en migraña y cefalea. El perfil de efectos adversos que se observa después de la administración de la combinación CLK sugiere que esta estrategia terapéutica puede ser una herramienta promisoria en el alivio del dolor agudo moderado a severo con la ventaja de aliviar el dolor con una elevada eficacia analgésica la cual es mayor que la que se obtiene al administrar cualquiera de los fármacos por separado a la misma dosis que se tiene en la combinación. Antecedentes de Ia Invención Las combinaciones farmacéuticas son usadas comúnmente en el tratamiento contra el dolor y constituyen la base del concepto “analgesia balanceada”, ya que en muchas ocasiones la monoterapia analgésica puede no ser eficaz para el tratamiento de alguna patología dolorosa. El razonamiento en el que se basa la terapia analgésica combinada es que se puede conseguir el bloqueo de las vías del dolor a diferentes niveles de manera simultánea e incrementando el rango de acción, o bien combinando un analgésico de inicio rápido y acción corta con analgésicos de inicio lento y duración prolongada. Cuando se usa una combinación los efectos aditivos y sinérgicos de diferentes analgésicos pueden permitir el uso de dosis menores, mejorando el nivel de analgesia, al mismo tiempo que se reducen los efectos adversos (Barkin, 2001). Existen comercialmente distintas formulaciones de ketorolaco y clonixinato de lisina solos o combinados con otros analgésicos, o bien con coadyuvantes, para el tratamiento de distintos síndromes dolorosos, no obstante no existe la combinación ketorolaco/clonixinato de lisina. Tomando en cuenta estos antecedentes la presente invención se refiere al desarrollo de formulaciones que contienen una combinación de ketorolaco y clonixinato de lisina en el mismo medicamento para el tratamiento del dolor localizado en el sistema musculoesquelético y otros. Esta combinación tiene una elevada potencia analgésica por lo que puede ser formulada con dosis mas bajas de ketorolaco y clonixinato de lisina que las que usualmente se prescriben los fármacos administrados de manera individual para tener la misma potencia analgésica. Por otra parte, cuando se combinan 2 o más fármacos, también es posible que al igual que el efecto farmacológico, algún efecto indeseable sea sujeto a sinergismo, por ello es importante la evaluación toxicológica de la combinación. Ketorolaco El ketorolaco trometamina empleado en la presente invención tiene el nombre químico de ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-1-carboxílico 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l 3- propanodiol, está representado por la fórmula C 19 H 24 N 2 Oe. Su fórmula estructural se muestra en la figura 1. El ketorolaco pertenece al grupo de los AINEs y dentro de éstos al subgrupo pirrolacético (pirrolo-pirrol), aprobado en 1989 por la FDA. Es el primer y único AINE avalado como medicamento inyectable en Estados Unidos. En su descripción clásica, se le asignan tres acciones farmacológicas principales asociadas entre sí: analgésica, antipirética y antiinflamatoria. Las dos primeras están relacionadas con el uso clínico durante cortos períodos de tiempo, y la última, se manifiesta cuando se emplea de forma continua. Si bien globalmente este concepto puede seguir aceptándose como válido, actualmente se tiende a considerar disociadas y diferenciadas tales acciones, tanto cualitativa como cuantitativamente. Este cambio conceptual es consecuencia del mejor conocimiento que se tiene de los diversos mecanismos de acción que intervienen en cada una de aquéllas (Roberts y Morro w, 2003). Este fármaco produce acción analgésica y antiinflamatoria por varios mecanismos, no todos ellos bien conocidos y demostrados. Se acepta que el principal y común a todos ellos, corresponde con la inhibición de las enzimas cicloxigenasas (COXi y COX 2 ), responsables de la síntesis de endoperóxidos cíclicos, y particularmente de prostaglandinas, mediadores mayoritarios de la respuesta inflamatoria que se genera en toda agresión tisular. Se ha sugerido también, la posibilidad de que pueda bloquear la síntesis de leucotrienos, por acción sobre la lipoxigenasa, lo que podría representar un beneficio farmacológico al incrementar tanto su eficacia terapéutica, como su seguridad o tolerabilidad (Gillis y Brogden, 1997). Su actividad analgésica es de intensidad moderada. Aunque guarda relación con la dosis, es de advertir que la pendiente de esta relación es pequeña. Esto tiene dos consecuencias: a) el máximo de eficacia analgésica se consigue con sólo el doble de una dosis habitual, y b) el efecto analgésico máximo alcanzable es claramente inferior al que se consigue con dosis óptimas de un analgésico opiáceo. Es un analgésico efectivo en el manejo del dolor agudo, además es usado particularmente en el postoperatorio no obstante se requieren estudios adicionales para evaluar el papel que pudiera jugar en el manejo del dolor crónico. Se ha publicado poco de su acción antipirética, pero estudios experimentales le asignan una potencia superior a la de la aspirina. No hay mucha experiencia en uso pediátrico (Bartfield y cok, 1994; Dahl y Kehlet, 1991). Su acción analgésica tiene lugar preferentemente a nivel periférico, en las terminaciones nerviosas sobre las cuales actúan diversos mediadores celulares generados a causa de la acción lesiva. A esta acción analgésica contribuye la actividad antiprostaglandínica de éstedado el papel que desempeñan la PGE 2 y la PGI 2 al sensibilizar la terminación nerviosa a la acción irritativa de la serotonina, bradicinina, etc. Además, en el efecto analgésico interviene también al menos en parte una acción a nivel central (Domer, 1990). No obstante otros diversos mecanismos de acción han sido propuestos para explicar la eficacia de este potente AINE (Granados-Soto y cois., 1995a,b). La actividad antiinflamatoria depende de su acción anticiclooxigenasa y amortiguadora de respuestas celulares que se generan como consecuencia de la acción de diversas señales a nivel de la membrana celular. Se considera un medicamento con pobre acción antiinflamatoria. El ketorolaco reduce la temperatura corporal cuando está previamente aumentada por acción de pirógenos( fiebre); pero, salvo en condiciones muy especiales, no producen hipotermia. La respuesta se manifiesta en forma de vasodilatación y sudoración, mecanismos que favorecen la disipación del calor (Gillis y Brogden, 1997). Clonixinato de Lisina El clonixinato de lisina empleado en la presente invención tiene el nombre químico: sal de lisina del ácido 2-(2-metil-3-cloro-anilino)-3-nicotínico, representado por la fórmula Ci 3 HnClN 2 O 2 -CeH H N 2 O 2, Su fórmula estructural se muestra en la figura 2. El CL también es clasificado como un AINE, y pertenece a la familia de los analgésicos no salicílicos y al subgrupo de los derivados antranilicos. Su eficacia farmacológica es reconocida para el tratamiento de síndromes dolorosos moderados a severos como cefalalgias, dolores musculares, dolores articulares, dolores neuríticos; odontalgias, otalgia, dismenorrea, dolores postraumáticos o post-quirúrgicos e incluso en el tratamiento de migraña (Krymchantowski et al., 2001). Por sus propiedades químicas, el CL se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal y su principal mecanismo de acción es la inhibición reversible de las enzimas ciclooxigenasas (COXi y COX 2 ), importantes catalizadores de la síntesis de prostaglandinas (PG) (Pallapies et al., 1995). Se ha demostrado que el clonixinato de usina también inhibe a la bradicinina y a la prostaglandina PGF 2α ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. El clonixinato de lisina cuenta con un potente efecto analgésico, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia de los pacientes, ya que es un analgésico no narcótico. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera el número ni la función plaquetaria (Kramer et al., 2001). Ketorolaco/Clonixinato de Lisina En un estudio comparativo realizado en ratas, a las cuales se les administraron v.o.2.5, 10 y 30 mg/kg de clonixinato de lisina, o 1 mg/kg de ketorolaco trometamina, se estudió la liberación de prostanoides en cerebro, mucosa gástrica, pulmón y riñon incubados ex vivo (Pallapies et al, 1995). En todos los órganos investigados se encontró que ambos fármacos inhiben la ciclooxigenasa (COX) de una manera dependiente de la dosis, aunque el ketorolaco fue más potente y tuvo un efecto más duradero que el clonixinato de lisina. Mientras que la dosis inhibitoria 50 (DI 50 ) para el CL fue del mismo orden de magnitud para los 4 órganos que se investigaron, en el caso del K se encontró mayor actividad en el riñon. Por otra parte, la diferencia en potencia entre los dos fármacos fue menor en el cerebro lo cual sugiere que la inhibición de la biosíntesis de prostanoides podría contribuir a la rápida y efectiva inhibición del dolor por ambos fármacos. Los valores de CI 50 para la inhibición de COX-I y COX-2, fueron ligeramente menores para CL (2.4 y 24.6 μg/ml respectivamente) que para ketorolaco trometamoina (3.7 y 25.6 μg/ml respectivamente). La combinación clonixinato de lisina/ketorolaco (CLK), objeto de la presente invención, está diseñada con el propósito de obtener un medicamento con una acción analgésica más elevada y con menos efectos adversos que los que se observan al usar cualquiera de los fármacos por separado. Para demostrar la eficacia farmacológica de la combinación ketorolaco y clonixinato de lisina se evaluó la conducta antinociceptiva de CLK en los modelos experimentales de formalina como prueba de dolor inflamatorio, y de distensión abdominal como prueba de dolor visceral en ratones. Posteriormente se hizo la evaluación de la interacción analgésica entre clonixinato de usina y ketorolaco mediante el análisis isobolográfíco paa la determinación de adición, antagonismo o sinergismo del efecto antinociceptivo. Finalmente se determinó la toxicidad de clonixinato de lisina, ketorolaco y CLK, mediante un estudio histológico de daño gastrointestinal, y la evaluación del perfil neurológico. Eficacia Analgésica de CLK En los dos modelos estudiados se utilizaron ratones BaIb-C macho de 6 a 8 semanas de edad, con un peso de 20 a 30 g. Para el caso de la administración local de los fármacos, los animales se mantuvieron en cajas con alimento y agua ad Jibitum hasta el momento del experimento, y con ciclos luz-oscuridad de 12 x 12 h. Con lo que respecta a la administración de los fármacos, los animales se mantuvieron bajo las mismas condiciones, sólo que se les retiró el alimento 12 horas antes de iniciar el experimento. Todos los experimentos se realizaron siguiendo los lineamientos éticos para la Investigación del dolor en animales de experimentación (Zimmermann, 1983). Tanto la formalina como los fármacos cuando se administraron de manera individual y en las combinaciones se disolvieron en solución salina al 0.9%. Modelo experimental de la administración de formalina para evaluar ¡a respuesta analgésica para el dolor inflamatorio agudo. El modelo de la formalina, representa un modelo de dolor inflamatorio agudo, que consiste en la administración subcutánea de formalina en la zona dorsal de la pata posterior derecha del ratón y la subsiguiente observación de su comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1977). Se utilizaron cilindros transparentes de 20 cm de diámetro X 40 cm de altura, con espejos. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después de este tiempo, los ratones se removieron para la administración de 40 μL de formalina (solución al 3% de formaldehído). Inmediatamente después de la administración de formalina, se regresó el ratón al cilindro para la observación del comportamiento característico el cual consiste en número de lamidas de la pata inyectada durante periodos de 5 minutos hasta un tiempo total de 60 minutos. Se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta de los analgésicos, administrando de manera simultánea la formalina de manera local y los dos fármacos analgésicos de manera individual, administrados por vía intraperitoneal, 20 minutos antes de la inyección de la formalina. Las dosis para ketorolaco que se emplearon fueron 0.18, 0.5, 1.8 y 3.2 mg/kg y para clonixinato de lisina: 0.5, 5.0 y 50 mg/kg. Se utilizaron grupos de animales con una n > 5. Se administró por vía intraperitoneal, una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental. Para conocer la eficacia analgésica, se gráfico el porcentaje de antinocicepción en función de la dosis de los dos analgésicos de manera individual o en combinación. El porcentaje de antinocicepción se obtuvo de acuerdo a la siguiente ecuación:,,, tiempo de lamida sin fármaco, ^1 ™ voAntinocicepcion = – X100 tiempo de lamidasm fármaco – tiempo de lamida con fármaco El tiempo de lamida que se empleó fue el registrado en los tiempos de 15 a 60 minutos posteriores al estímulo nociceptivo. En las figuras 3 y 4 se muestran las curvas dosis-respuesta antinociceptiva obtenidas después de la administración i.p. de clonixinato de lisina y ketorolaco respectivamente de manera individual. Se puede apreciar que ambos fármacos disminuyen progresivamente el efecto nociceptivo al aumentar la dosis. El máximo efecto de antinocicepción obtenido, en las dosis probadas de cada fármaco, fue aproximadamente de 55 % para Cl y 86 % para K. Para el análisis isobolográfico de la combinación CLK se tomaron los valores de las dosis que causaron el 50 % del efecto antinociceptivo (DE 50 ) del clonixinato de lisina y el ketorolaco (Tallarida, 2000). A partir de los valores de DE 50 : 0.46 ± 0.08 mg/kg para hacer la combinación de ambos fármacos (CLK) la cual fue administrada a los ratones en diferentes dosis evaluándose el efecto antinociceptivo de cada una de estas dosis. En la figura 5 se muestra la curva dosis-respuesta antinociceptiva obtenida después de la administración i.p. de las distintas dosis de la combinación de CLK. El efecto antinociceptivo máximo que se obtuvo con una dosis de 14.4 mg/kg de peso de CLK fue de 81 % el cual fue mayor que el efecto obtenido por la suma de los efectos de las dosis individuales (0.46 mg/kg de peso de K + 13.9 mg/kg peso de CL, 43 % + 27.8 % respectivamente) de 70.8%. Este resultado muestra que la combinación CLK en una proporción de 1 :30 rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales (figura 6). De esta forma, la DE50 experimental (± e.e.) que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 1.07 ± 0.16 mg/kg. La cual fue significativamente menor (p<0.05) que la DE 50 teórica aditiva (la dosis de la combinación que solo produce un efecto de sumación) es de 7.21± 1.41 mg/kg (Figura 6). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de K y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica discreta. La magnitud de la interacción se calculó en base a la siguiente fórmula: dosis del fármaco 1 en la DEso de la combinación γ – J – + DEso individual del fármaco 1 dosis del fármaco 2 en la DEso de la combinación DEso individual del fármaco 2 En donde γ es el índice de interacción de los fármacos, DE 50 individual es la dosis del fármaco 1 que tiene el mismo efecto (50 % de antinocicepción) que el fármaco 2 de la combinación, y la DE 50 de la combinación, es la dosis que tiene el mismo 50 % del efecto de la antinocicepción. El índice de interacción describe la DE 50 experimental como una fracción de la DE 50 teórica; los valores cerca de 1 indican una interacción aditiva, mientras que valores mayores que 1 implican una interacción antagónica y valores menores que 1 interacción sinérgica entre los fármacos después de una administración intraperitoneal. Es decir después de una co-administración i.p. de K y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo (50%) pudiéndose reducir aproximadamente 6.7 veces las dosis de ambos fármacos. La representación visual de la interacción entre los fármacos en cuanto al efecto antinociceptivo se puede observar claramente en el isobolograma (figura 7). En esta se grafϊcan en cada eje, los valores de dosis de CL y K, la línea que conecta los puntos que representan la DE5 0 de cada fármaco, se llama isobola o línea de aditividad y en esta línea están contenidos todas las posibles combinaciones de los dos fármacos que producirán solamente un efecto teórico de aditividad o sumación, en este caso el punto experimental está por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando una interacción sinérgica al coadministrar K y CL. Si por el contrario, el punto experimental hubiera caído por arriba de esta línea de aditividad, se hablaría de que se produjo un antagonismo al coadministrar los dos fármacos, lo cual no fue el caso. Modelo experimental de estiramiento abdominal para evaluar la respuesta analgésica al dolor visceral. Para evaluar dolor visceral, el modelo empleado fue el modelo del estiramiento abdominal. La actividad de distensión se evaluó según el modelo descrito por Frussa-Filho et al, (1996). Para ello se colocaron los ratones en cilindros transparentes de acrílico de 20 cm. de diámetro. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después se volvió a colocar al ratón en el cilindro y el número de distensiones o contorsiones (caracterizado por un leve arqueo del lomo, desarrollo de tensión en los músculos abdominales, elongación del cuerpo y extensión de las extremidades) por animal se contará durante periodos de 10 minutos comenzando después de 5 minutos de la administración intraperitoneal de una solución 0.8% de ácido acético. El porcentaje de antinocicepción se calculó a partir de la fórmula: num de contorsiones sin fármaco _„, % Antinocicepción X 100 num. de contorsiones sin fármaco – num. de contorsiones con fármaco Para la caracterización de curva dosis-respuesta de los analgésicos, se administró el vehículo y los fármacos 20 minutos antes de la administración de ácido acético. Las dosis para ketorolaco fueron las mismas que se especificaron para el modelo de la formalina. Se utilizaron grupos de animales con una n > 8. Se administró por vía i.p. una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental. A partir de las curvas dosis respuesta obtenidas (figuras 8 y 9) se pudo evidenciar que mientras que con el CL solo es posible alcanzar un efecto máximo de alrededor del 48 % mientras que en el caso de K el máximo efecto observado fue de alrededor de 67 %, por esa razón se decidió emplear la DE 50 como parámetro de eficacia para evaluar la naturaleza de la interacción analgésica. Los estimados de las DE50 (± error estándar) de los fármacos fueron: K 0.12 ± 0.09 mg/kg peso y CL 64.8 ± 10.5 mg/kg. A partir de estos valores se estableció la proporción de 1:546 para la combinación base la cual se mantuvo en las distintas dosis que se probaron: 64.93, 32.47, 16.23 y 8.12 mg/kg de peso. En la figura 10 se muestra que el efecto antinociceptivo de la combinación CLK para el modelo de dolor visceral depende de la dosis de la combinación. La dosis mayor de la combinación CLK produjo un efecto máximo cercano al 81 %, el cual rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales, el cual es de 57.5 % (K 33.5 % y Cl 24 %). De esta forma, la DE 50 experimental que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 6.01 ± 0.09 mg/kg de peso, la cual fue significativamente menor (p < 0.05) que la DE 50 teórica aditiva que es de 32.47 ± 5.27 (figura 11). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de K y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica. El índice de interacción γ, calculado por la fórmula anteriormente descrita (pag.8), fue de 0.185 ± 0.05, lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos después de la administración i.p. de su combinación. Es decir, después de una coadministración i.p. de K y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo para el dolor visceral (50%) pero se pueden reducir aproximadamente 5 veces las dosis de ambos fármacos, La representación visual de la interacción entre los fármacos se puede observar claramente en el isobolograma de la figura 12, en el cual el punto experimental está muy por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando la presencia de una interacción sinérgica al coadministrar por vía i.p. la combinación KCL. Evaluación toxicolόgica de los fármacos administrados de manera individual y de las combinaciones. Se emplearon 5 grupos experimentales de 10 ratones c/u, a los cuáles se les administró por vía sistémica (intraperitoneal) las dosis más altas tanto de los fármacos individuales como de la máxima combinación, comparando las observaciones respecto a un control administrado con solución salina. Esta administración se hizo cada 24 horas, 2 veces por día durante 3 días. Posteriormente se realizó una evaluación diaria del perfil neurológico. Los resultados de esa evaluación al final del tercer día se muestran en la tabla 1. Tabla 1. Tabla 1. (Cont.) Por otra parte, se evaluaron también otros cambios relacionados con la función vegetativa normal en comparación con los distintos tratamientos (Tabla 2), sin que se apreciara ningún cambio aparente en los parámetros evaluados para todos los grupos. Tabla 2. Al terminar el estudio de toxicidad los ratones fueron sacrificados mediante dislocación cervical y se obtuvieron el estómago y el intestino delgado para someterlos a un estudio histológico, donde se evaluó por daños o aparición de ulceras o sangrados.

1. La observación del tejido GI indicó la presencia de anormalidades antes mencionadas únicamente en dos ratones (2/10) tratados con K lO mg/kg y ninguno en todos los demás tratamientos.
2. A partir de los resultados obtenidos se concluye que la combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco (K) administrados por vía i.p.

producen la potenciación de los efectos analgésicos individuales de los fármacos por lo que queda demostrado un sinergismo en el efecto analgésico de CLK. La proporción K: CL 1 :3.0 fue la que tuvo una mayor potencia analgésica siendo ésta hasta 6.7 veces mas alta, en el caso del dolor inflamatorio agudo, que la que se obtiene por el uso de los fármacos por separado.

Por otra parte el perfil de efectos adversos indicó que la combinación es segura, encontrándose únicamente ulceración en dosis muy altas de K solo (10 mg/kg peso) y conducta de retorcimiento en la combinación CLK 1 :3.0 (4.2 mg/kg de peso). En virtud de los resultados de potenciación analgésica obtenidos en los modelos de dolor usando la combinación ketorolaco-clonixinato de lisina para la formulación de composiciones farmacéuticas orales y sistémicas.

Estas preparaciones están dirigidas al tratamiento del dolor agudo moderado a severo localizados en el sistema musculoesquelético y otros. La combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco mencionada en la presente invención puede ser formulada en distintas formas farmacéuticas para su uso como analgésico.

1. Las formas farmacéuticas pueden ser tanto formas sólidas tales como; comprimidos, cápsulas, suspensiones; semisólidas tales como supositorios y como soluciones orales e inyectables para administración intramuscular e intravenosa.
2. La combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco puede ser formulada en mezclas con excipientes convencionales, Le., substancias orgánicas o inorgánicas que actúan como vehículos apropiadas para los modos de administración oral, parenteral, nasal, intravenoso, _ _ subcutáneo, enteral, o cualquier otro modo de administración apropiado que se encuentra descrito en el estado de la técnica.

Vehículos apropiados farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitados a: agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábica, aceites vegetales, acohol bencílico, polietilen glicoles, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silicico, parafína, aceites perfumados, ácidos grasos monogliceridos y digliceridos, esteres de ácidos grasos de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y si se requiere pueden ser mezcladas con agentes auxiliares, e.g., lubricantes, preservativos, estabilizantes, humectantes, emulsificantes, sales para modificar la osmolaridad, amortiguadores de pH, substancias para dar color, sabor y/o substancias aromáticas y similares Referencias Bibliográficas: Barkin RL.

(2001). Acetaminophen, aspirin, or ibuprofen in combination analgesic producís. American Journal ofTherapeutics.8 (6): 433-442. Bartfield JM, Kern AM, Raccio RN, et al. Ketorolac tromethamine use in a university- based emergency department. Acad Emerg Med 1994; 1:532-38.

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Kramer EH, Sassetti B, Kaminker AJ, De Los Santos AR, Marti ML, Di Girolamo G. Acción del clonixinato de usina sobre la función plaquetaria. Comparación con otras drogas antiinflamatorias no esteroideas. Medicina (B Aires).2001;61(3):301-7.15 Krymchantowski A.V., Barbosa J.S., Cheim C, Alves L.A.

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2. Neuropsiquiatr.2001; 59(l):46-49.
3. Pallapies D, Salinger A, Meyer zum Gottesberge A, Atkins DJ, Rohleder G, Nagyivanyi P, ZU Peskar BA.
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¿Qué medicamento contiene la lisina?

DONODOL. ARMSTRONG. Tabletas. Cada tableta contiene 125 o 250 mg de clonixinato de lisina.

¿Cuál es la mejor hora para tomar lisina?

PDM Descripción: La L-lisina es un suplemento nutricional que contiene el L-isómero biológicamente activo del aminoácido lisina. Tiene un efecto potencial antiviral, antiosteoporótico, cardiovascular e hipolipemiante, aunque se necesitan más estudios en humanos.

Usos como complemento alimenticio ( A ). Alimento para usos médicos especiales para el manejo dietético de lactantes, niños y adultos con trastornos que requieran un aporte adicional de L-lisina.Profilaxis del herpes labial ( E: off label ). Se ha sugerido la utilidad de suplementos de lisina en la profilaxis del herpes labial.

Lisinuria con intolerancia a proteínas (LIP): En la lisinuria con intolerancia a proteínas, se produce una reabsorción intestinal disminuida y una pérdida renal excesiva de lisina, arginina y ornitina, causada por un defecto en el transporte de los aminoácidos catiónicos en la membrana de las células epiteliales del intestino y de los túbulos renales.

• Como consecuencia de la malabsorción de lisina, se produce un defecto en la síntesis proteica y del metabolismo del colágeno, en tanto que la malabsorción de ornitina y arginina, por alteración en el ciclo de la urea, induce hipermoniemia.
• La suplementación con citrulina a dosis bajas restaura parcialmente la función del ciclo de la urea, pero no corrige la deficiencia crónica de lisina.

La suplementación con dosis bajas de hidrocloruro de lisina oral ha demostrado ser beneficiosa y segura en pacientes con LIP, sin causar hiperamoniemia, y mejorar las concentraciones de lisina plasmáticas en estos pacientes. El efecto de este suplemento sobre la densidad ósea, el crecimiento o las alteraciones inmunológicas frecuentes en estos pacientes no se ha establecido.

Suplemento nutricional: 500-1500 mg al día por vía oral.Lisinuria con intolerancia a proteínas (LIP): dosis empleada de 20-30 mg/kg/día repartida en 3-4 dosis por vía oral.Profilaxis herpes labial: dosis >3 g/día. Una revisión de los estudios realizados concluye que a dosis bajas (<1 g/día) son ineficaces para la profilaxis o tratamiento de las lesiones orales por virus Herpes simple, en tanto que dosis superiores a 3 g/día sí parecen inducir una mejoría subjetiva y una disminución de la frecuencia de recurrencia de las lesiones. Se necesitan más estudios aleatorizados y controlados para determinar su eficacia y la mínima dosis eficaz.

Administración: Es conveniente ingerir la lisina en ayunas junto con agua o zumo de frutas para mejorar su absorción. Ingerir preferiblemente media hora antes de cualquier comida. CONTRAINDICACIONES:

Individuos con hiperlisinemia así como pacientes con enfermedades renales o hepáticas y que puedan tener alergia o hipersensibilidad a algún componente de la fórmula.No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia. Datos iniciales sugieren que el suplemento de lisina en combinación con suplementos vitamínicos y de hierro puede aumentar los niveles de hemoglobina en mujeres gestantes.

PRECAUCIONES:

Si bien existen resultados contradictorios, en estudios animales el suplemento con lisina ha aumentado los niveles de colesterol por lo que su empleo en pacientes con hipercolesterolemia debe ser valorado.No debe tomarse junto con alimentos ricos en proteínas ya que la presencia simultánea de otros aminoácidos puede dificultar la absorción de la L-lisina.

EFECTOS SECUNDARIOS: No hay datos específicos en pacientes pediátricos. Se han descrito trastornos gastrointestinales como náuseas, diarrea y dolor abdominal, disfunción renal y un caso de síndrome de Fanconi con nefritis intersticial tras suplementación con lisina durante un periodo de 5 años. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:

El uso concomitante de suplementos de calcio puede asociar aumento de la absorción y disminución de la eliminación de calcio.La toxicidad de la lisina aumenta en pacientes que reciban concomitantemente aminoglicósidos.

DATOS FARMACÉUTICOS: Presentaciones comerciales: L-lisina. Laboratorio Nutricia. Aporta 1,53 g de nitrógeno por 10 g de producto y 2,24 kcal/g. No contiene proteína láctea, gluten, lactosa, fructosa ni sacarosa. BIBLIOGRAFÍA:

Ficha de L-Lisina Nutricia, Disponible en: https://www.nutricia.es/productos/l-lisina/ Lo JC, Chertow GM, Rennke H, et al. Fanconi’s syndrome and tubulointerstitial nephritis in association with L-lysine ingestion. Am J Kidney Dis.1996;28(4):614-617.Lukkarinen M, Näntö-Salonen K, Pulkki K, et al, Lysinuric Protein Intolerance.2006 Dec 21, En: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.). GeneReviews®, Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020.Mailoo VJ, Rampes S. Lysine for Herpes Simplex Prophylaxis: A Review of the Evidence. Integr Med (Encinitas).2017;16(3):42-46.Mattila K, Simell O. Effect of lysine infusion on urea cycle in lysinuric protein intolerance. Metabolism.2000;49(5):621-5. doi: 10.1016/s0026-0495(00)80038-4.Ogier de Baulny H, Schiff M, Dionisi-Vici C. Lysinuric protein intolerance (LPI): a multi organ disease by far more complex than a classic urea cycle disorder. Mol Genet Metab.2012;106(1):12-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.02.010.UpToDate (Pediatric drug information), Waltham, MA: Wolters Kluwer Health Clinical Solutions 2020, Disponible en: www.uptodate.com

Fecha de actualización: octubre de 2020 La información disponible en cada una de las fichas del Pediamécum ha sido revisada por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría y se sustenta en la bibliografía citada. Estas fichas no deben sustituir en ningún caso a las aprobadas para cada medicamento por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

¿Cuánto tarda la lisina en hacer efecto?

CLONIXINATO de lisina se absorbe rápida y totalmente en el estómago iniciando su actividad dentro de los primeros 15 a 30 minutos después de ingerida, alcanzando concentraciones séricas máximas a la hora de su administración.

¿Qué pasa si tomo lisina?

Las dosis elevadas de lisina aumentan la toxicidad a nivel renal de ciertos antibióticos. Además, prolongadas muchos en el tiempo, pueden ocasionar deficiencia de arginina, otro aminoácido esencial.

¿Qué es más fuerte el tramadol o el Clonixinato de lisina?

El efecto de la combinación de tramadol con Clonixinato de lisina presente en Dorixina-TMR® además de ser más potente es significativamente más rápido que el tramadol solo.

¿Qué personas no pueden tomar Dorixina?

Dorixina Relax Clonixinato de Lisina 125 mg Ciclobenzaprina Clorhidrato 5 mg – Caja de 10 comprimidos recubiertos

• INDICACIONES
• Dorixina Relax, está indicada en todos aquellos cuadros en los que coexisten contractura muscular y dolor: mialgias tensionales y ocupacionales, periartritis escapulohumeral (hombro doloroso), espondiloartrosis, dolor y contractura que acompañan a la patología discal y la osteoporosis.
• DOSIFICACIÓN
• La dosis se establecerá individualmente de acuerdo con el criterio médico y cuadro clínico del paciente.

Como dosis promedio se aconseja 1 comprimido cada 8 horas, ingerido sin masticar, y con abundante líquido. El tratamiento con Dorixina Relax, no debe ser mayor a 3 semanas. La dosis máxima recomendada es de 6 comprimidos al día. CONTRAINDICACIONES Dorixina Relax, está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad reconocida al Clonixinato de lisina o a la Ciclobenzaprina.

• Úlcera péptica activa o hemorragia gastroduodenal.
• Está contraindicado durante el tratamiento con IMAO hasta 2 semanas después de su suspensión.
• Infarto agudo de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca, arritmias, bloqueo de rama o trastornos de la conducción.
• Hipertiroidismo. Embarazo.
• Niños y adolescentes menores de 15 años.

PRECAUCIONES A pesar de no haberse comprobado experimentalmente efecto alguno sobre la gestación, no se aconseja su uso durante el embarazo. Se recomienda usar Dorixina Relax con precaución en pacientes ulcerosos o con antecedentes de dicha patología, glaucoma, retención urinaria o en aquellos que estén recibiendo medicamentos anticolinérgicos, barbitúricos u otros depresores del sistema nervioso central.

1. EFECTOS SECUNDARIOS
2. Cuando se lo administra a individuos predispuestos, pueden presentarse náuseas, vómitos, gastritis y somnolencia.
3. INTERACCIONES

Otros antiinflamatorios no esteroides (incluyendo ácido acetilsalicílico en altas dosis): Aumento de riesgo de úlcera gastroduodenal y hemorragias por acción sinérgica. Anticoagulantes orales, ticlopidina, heparina (administración sistémica), trombolíticos: Mayor riesgo de hemorragia.

• COMPOSICIÓN
• Cada comprimido recubierto contiene:
• Clonixinato de Lisina – 125 mg
• Ciclobenzaprina clorhidrato – 5 mg

Excipientes – c.s. : Dorixina Relax Clonixinato de Lisina 125 mg Ciclobenzaprina Clorhidrato 5 mg – Caja de 10 comprimidos recubiertos

¿Qué quiere decir antiinflamatorio no esteroideo?

Medicamento que disminuye el dolor, el enrojecimiento, la hinchazón y la fiebre en el cuerpo de manera diferente a un medicamento esteroide.

¿Qué es mejor el diclofenaco o el clonixinato de lisina?

WO2007083985A1 – Composición farmacéutica sinergística de diclofenaco y clonixinato de lisina – Google Patents

• “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SINERGÍSTICA DE DICLOFENACO
• Y CLONIXINATO DE LISINA”
• Descripción de la Invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sinergística que contiene una combinación de diclofenaco sódico y de clonixinato de Usina (CLD). Si bien ambos fármacos son analgésicos anti inflamatorios no esteroides (AINEs), el diclofenaco tiene una acción antiinflamatoria predominante, mientras que en el caso del clonixinato de lisina la acción que predomina es la analgésica.

La combinación CLD está diseñada para aquellos casos en los que además de retirar el dolor es necesario inhibir la inflamación de los tejidos involucrados. En particular la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas orales e inyectables de diclofenaco sódico, con clonixinato de lisina en proporciones que pueden variar de 1: 1.3 a 1 :5 (p/p) respectivamente.

La combinación CLD tiene la ventaja de aliviar el dolor con una elevada eficacia analgésica la cual es mayor que la que se obtiene al administrar cualquiera de los fármacos por separado a la misma dosis que se tiene en la combinación. Antecedentes de la Invención La combinación de dos o más analgésicos es un recurso para el tratamiento efectivo del dolor en el que, a semejanza de lo que ocurre durante la administración de anestesia general, se combinan dos o más fármacos, en ocasiones administrados a diferentes niveles (periférico, espinal) que actúan por distintos mecanismos.

• El objetivo de combinar analgésicos con mecanismos de acción que no son idénticos, es usar dosis bajas de cada uno de los fármacos en la combinación, mejorando el nivel de analgesia, al mismo tiempo que se reducen los efectos adversos (Barkin, 2001).
• La capacidad para disminuir los efectos secundarios y mejorar el efecto analgésico combinando analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) con mecanismos de acción complementarios, es un área de estudio poco explorada, sin embargo, hay algunas evidencias, sobre todo a partir de experiencia clínicas, que sugieren que esta modalidad de la llamada analgesia balanceada puede ser una buena alternativa terapéutica en el manejo del dolor agudo (Kehlet y Dahl, 1993).

Por otra parte, cuando se combinan 2 o más fármacos, también es posible que al igual que el efecto farmacológico, algún efecto indeseable sea sujeto a sinergismo, por ello es importante la evaluación toxicológica de la combinación. Tomando en cuenta estos antecedentes la presente invención se refiere al desarrollo de formulaciones que contienen una combinación de diclofenaco y clonixinato de lisina en el mismo medicamento, oral o inyectable, para el tratamiento del dolor localizado en el sistema musculoesquelético y otros.

1. Esta combinación tiene una elevada potencia analgésica por lo que puede ser formulada con dosis mas bajas de diclofenaco y clonixinato de lisina que las que usualmente se prescriben de los fármacos administrados de manera individual para tener la misma potencia analgésica.
2. Clonixinato de Lisina El clonixinato de lisina empleado en la presente invención tiene el nombre químico: sal de lisina del ácido 2-(2-metil-3-cloro-anilino)-3-nicotínico, representado por la fórmula Ci S HnClN 2 O 2 -CeHi 4 N 2 O 2,

Su fórmula estructural se muestra en la figura 1. El clonixinato de lisina (CL) es clasificado como un AINE, el cual pertenece a la familia de los analgésicos no salicílicos y al subgrupo de los derivados antranilicos. Su eficacia farmacológica es reconocida para el tratamiento de síndromes dolorosos moderados a severos como cefaleas, dolores musculares, dolores articulares, dolores neuríticos; odontalgias, otalgia, dismenorrea, dolores postraumáticos o post-quirúrgicos e incluso en el tratamiento de migraña (Krymchantowski et al., 2001).

• Por sus propiedades químicas, el CL se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal y su principal mecanismo de acción es la inhibición reversible de las enzimas ciclooxigenasas (COXi y COX 2 ), importantes catalizadores de la síntesis de prostaglandinas (PG).
• Se ha demostrado in vitro, que la capacidad del CL para inhibir la COXi es ligeramente menor que la capacidad que otros AfNES, ello le puede conferir una menor incidencia de efectos colaterales (Pallapies et al., 1995).

Se ha demostrado que el clonixinato de lisina también inhibe a la bradicinina y PGF 2 alfa ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. El clonixinato de lisina cuenta con un potente efecto analgésico, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia de los pacientes, ya que es un analgésico no narcótico.

1. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera el número ni la función plaquetaria (Kramer et al., 2001).
2. Diclofenaco El diclofenaco empleado en la presente invención tiene el nombre químico: ácido 2-(2- fenil)acético, representado por la fórmula CI 4 HHC1 2 NO 2,

La fórmula estructural del diclofenaco de sodio se encuentra representada en la figura 2. El diclofenaco es utilizado para el tratamiento sintomático a largo plazo de procesos dolorosos de tipo inflamatorio como la artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante, tiene actividades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias.

Es un inhibidor de la ciclooxigenasa, disminuye las concentraciones intracelulares del ácido araquidónico libre, en leucocitos. El diclofenaco es metabolizado por sistema enzimático del citocromo P450 por acción de la isozima de la subfamilia de la CYP2C. Las propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias del diclofenaco son el resultado de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PGs) a nivel periférico (Sallman, 1986).

También se ha demostrado que el diclofenaco produce una regulación funcional a la baja de los nociceptores periféricos sensibilizados, y que esta acción es el resultado de la estimulación de la vía L-arginina-óxido nítrico-GMPc (Tonussi y Ferreira, 1994).

1. Asimismo, existe la evidencia farmacológica de que el diclofenaco activa diversos canales de potasio para producir su efecto antinociceptivo a nivel periférico en el modelo de formalina (Ortiz et al, 2002).
2. Por otra parte, existen estudios en animales y humanos que han demostrado que la analgesia del diclofenaco puede ser a nivel central.

En este sentido, se ha demostrado que el efecto analgésico del diclofenaco puede ser en parte debido a la activación directa o indirecta de mecanismos opioides en el SNC (Bjδrkman et al., 1992). Asimismo, se reportó que la administración epidural del diclofenaco es capaz de suprimir la hiperalgesia inducida por óxido nítrico de manera dosis-dependiente en ratas (Masue et al., 1999).

1. Los efectos adversos más frecuentes que se han observado por el uso de diclofenaco, son hemorragia, úlcera o perforación de la pared intestinal, y los menos frecuentes son incremento de aminotransferasa hepática, efectos a nivel de SNC, erupciones cutáneas, reacciones alérgicas, retención de líquidos y edema (Roberts y Morrow, 2003).
2. Clonixinato de Lisina/Diclofenaco (CLD)
3. La combinación clonixinato de lisina/diclofenaco (CLD), objeto de la presente invención, está diseñada con el propósito de obtener un medicamento con una acción analgésica más elevada y con menos efectos adversos que los que se observan al usar cualquiera de los fármacos por separado.

Para demostrar la eficacia farmacológica de la combinación diclofenaco y clonixinato de usina se evaluaó la conducta antinociceptiva de CLD en los modelos experimentales de formalina como prueba de dolor inflamatorio, y de distensión abdominal como prueba de dolor visceral en ratones. Posteriormente se hizo la evaluación de la interacción analgésica entre clonixinato de lisina y diclofenaco mediante el análisis isobolográfico para la determinación de adición, antagonismo o sinergismo del efecto antinociceptivo. Finalmente se determinó la toxicidad de clonixinato de lisina, diclofenaco y CLD, mediante un estudio histológico de daño gastrointestinal, y la evaluación del perfil neurológico. Eficacia Analgésica de CLD En los dos modelos estudiados se utilizaron ratones BaIb-C macho de 6 a 8 semanas de edad, con un peso de 20 a 30 g. Para el caso de la administración local de los fármacos, los animales se mantuvieron en cajas con alimento y agua ad libitum hasta el momento del experimento, y con ciclos luz-oscuridad de 12 x 12 h. Con lo que respecta a la administración de los fármacos, los animales se mantuvieron bajo las mismas condiciones, sólo que se les retiró el alimento 12 horas antes de iniciar el experimento. Todos los experimentos se realizaron siguiendo los lineamientos éticos para la Investigación del dolor en animales de experimentación (Zimmermann, 1983). Tanto la formalina como los fármacos cuando se administraron de manera individual y en las combinaciones se disolvieron en solución salina al 0.9%. Modelo experimental de la administración de formalina para evaluar la respuesta analgésica para el dolor inflamatorio agudo. El modelo de la formalina, representa un modelo de dolor inflamatorio agudo, que consiste en la administración subcutánea de formalina en la zona dorsal de la pata posterior derecha del ratón y la subsiguiente observación de su comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1977). Se utilizaron cilindros transparentes de 20 cm de diámetro X 40 cm de altura con espejos. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después de este tiempo, los ratones se removieron para la administración de 40 μL de formalina (solución al 3% de formaldehído). Inmediatamente después de la administración de formalina, se regresó el ratón al cilindro para la observación del comportamiento característico el cual consiste en número de lamidas de la pata inyectada durante periodos de 5 minutos hasta un tiempo total de 60 minutos. Se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta de los analgésicos, administrando de manera simultánea la formalina de manera local y los dos fármacos analgésicos de manera individual, administrados por vía intraperitoneal, 20 minutos antes de la inyección de la formalina. Las dosis para diclofenaco que se emplearon fueron 0.1, 1.0, 10 y 100 mg/Kg y para clonixinato de lisina: 0.5, 5.0, 50 y 100 mg/Kg. Se utilizaron grupos de animales con una n > 8. Se administró por vía intraperitoneal, una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental. Para conocer la eficacia analgésica, se gráfico el porcentaje de antinocicepción en función de la dosis de los dos analgésicos de manera individual o en combinación. El porcentaje de antinocicepción se obtuvo de acuerdo a la siguiente ecuación:,,, tiempo de lamida sin fármaco % Antinocicepción = r J — – r — — X100 tiempo de lamida sin fármaco — tiempo de lamida con fármaco El tiempo de lamida que se empleó fue el registrado en los tiempos de 15 a 60 minutos posteriores al estímulo nociceptivo. En las figuras 3 y 4 se muestran las curvas dosis-respuesta antinociceptiva obtenidas después de la administración i.p. de clonixinato de lisina y diclofenaco respectivamente de manera individual. Se puede apreciar que ambos fármacos disminuyen progresivamente el efecto nociceptivo al aumentar la dosis. El máximo efecto obtenido, en las dosis probadas de cada fármaco, fue aproximadamente de 56 % de antinocicepción. Para el análisis isobolográfico de la combinación CLD se tomaron los valores de las dosis que causaron el 50 % del efecto antinociceptivo (DE 50 ) del clonixinato de lisina y el diclofenaco (Tallarida, 2000). A partir de los valores de DE 50 : 4.5 ± 2.9 mg/kg para diclofenaco y 13.9 ± 2.8 mg/kg para clonixinato de lisina, se calculó la proporción 1:3.1 para hacer la combinación de ambos fármacos (CLD) la cual fue administrada a los ratones en diferentes dosis evaluándose el efecto antinociceptivo de cada una de estas dosis. En la figura 5 se muestra la curva dosis-respuesta antinociceptiva obtenida después de la administración i.p. de las distintas dosis de la combinación de CLD. El efecto antinociceptivo máximo que se obtuvo con una dosis de 18.4 mg/kg de peso de CLD fue de 68 % el cual fue mayor que el efecto obtenido por la suma de los efectos de las dosis individuales (4.5 mg/kg de peso de DCF + 13.9 mg/kg peso de CL, 28.4 % + 27.8 % respectivamente) de 56 %. Este resultado muestra que la combinación CLD en una proporción de 1:3.1 rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales (figura 6). De esta forma, la DE5 0 experimental (± e.e.) que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 5.61 ± 0.09 mg/kg. La cual fue significativamente menor (p<0.05) que la DE 50 teórica aditiva (la dosis de la combinación que solo produce un efecto de sumación) es de 9.20 ± 2.02 mg/kg (Figura 6). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de DCF y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica discreta. La magnitud de la interacción se calculó en base a la siguiente fórmula:

• γ – dosis del í fármaco 1 en la DEso de la combinación +
• DEso individual del fármaco 1 dosis del fármaco 2 en la DEso de la combinación
• DEso individual del fármaco 2

En donde γ es el índice de interacción de los fármacos, DE 50 individual es la dosis del fármaco 1 que tiene el mismo efecto (50 % de antinocicepción) que el fármaco 2 de la combinación, y la DE50 de la combinación, es la dosis que tiene el mismo 50 % del efecto de la antinocicepción. El índice de interacción describe la DE 50 experimental como una fracción de la DE 50 teórica; los valores cerca de 1 indican una interacción aditiva, mientras que valores mayores que 1 implican una interacción antagónica y valores menores que 1 indican una potenciación. El valor de γ calculado fue de 0.61 (± 0.18), lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos después de una administración intraperitoneal. Es decir después de una co-administración i.p. de DCF y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo (50%) pudiéndose reducir aproximadamente 1.6 veces las dosis de ambos fármacos. La representación visual de la interacción entre los fármacos en cuanto al efecto antinociceptivo se puede observar claramente en el isobolograma (figura 7). En esta se granean en cada eje, los valores de dosis de CL y DCF, la línea que conecta los puntos que representan la DE 50 de cada fármaco, se llama isobola o línea de aditividad y en esta línea están contenidos todas las posibles combinaciones de los dos fármacos que producirán solamente un efecto teórico de aditividad o sumación, en este caso el punto experimental está por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando una interacción sinérgica al coadministrar DCF y CL. Si por el contrario, el punto experimental hubiera caído por arriba de esta línea de aditividad, se hablaría de que se produjo un antagonismo al coadministrar los dos fármacos, lo cual no fue el caso. Por otra parte, con el objeto de evaluar las dosis estándar de ambos fármacos que se emplean en la clínica cuya relación es de 1:4.9, se decidió probar esta proporción de la combinación de CLD con las siguientes dosis: 4.21, 2.11, 1.05, 0.53 mg/kg de peso. En la figura 8 se muestra la gráfica comparativa de las curvas dosis-respuesta para las distintas proporciones de la combinación evaluada. Se puede ver que con la combinación 1 :4.9 se obtiene mayor porcentaje de analgesia con menores dosis; al calcular la DE 50 para esta proporción se obtuvo un valor de 0.18 ± 0.17 mg/kg, el cual representó un incremento de cerca 17.5 veces la potencia de la combinación CLD con proporción 1 :3.1 como se puede ver en la figura 9. El valor de γ que se encontró para esta proporción fue de 0.017. Modelo experimental de estiramiento abdominal para evaluar la respuesta analgésica al dolor visceral. Para evaluar dolor visceral, el modelo empleado fue el modelo del estiramiento abdominal. La actividad de distensión se evaluó según el modelo descrito por Frussa-Filho et al, (1996). Para ello se colocaron los ratones en cilindros transparentes de acrílico de 20 cm. de diámetro. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después se volvió a colocar al ratón en el cilindro y el número de distensiones o contorciones (caracterizado por un leve arqueo del lomo, desarrollo de tensión en los músculos abdominales, elongación del cuerpo y extensión de las extremidades) por animal se contará durante periodos de 10 minutos comenzando después de 5 minutos de la administración intraperitoneal de una solución 0.8% de ácido acético. El porcentaje de antinocicepción se calculó a partir de la fórmula:,,,, num de contorsiones sin fármaco -,„ „„ % Antinocicepción = — — XlOO num. de contorsiones sin fármaco – num. de contorsiones con fármaco Para la caracterización de curva dosis-respuesta de los analgésicos, se administró el vehículo y los fármacos 20 minutos antes de la administración de ácido acético. Las dosis para diclofenaco fueron las mismas que se especificaron para el modelo de la formalina. Se utilizaron grupos de animales con una n > 8. Se administró por vía i.p. una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental. A partir de las curvas dosis respuesta obtenidas (gráficas 10 y 11) se pudo evidenciar que mientras que con el CL solo es posible alcanzar un efecto máximo de alrededor del 48% mientras que en el caso de DCF el máximo efecto observado fue de alrededor de 40%, por esa razón se decidió emplear la DE 4 o como parámetro de eficacia para evaluar la naturaleza de la interacción analgésica. Los estimados de las DE 40 (± error estándar) de los fármacos fueron: DCF 10.4 ± 2.97 mg/kg peso y CL 9.2 ± 2.8 mg/kg. A partir de estos valores se estableció la proporción de 1 :0.88 para la combinación base la cual se mantuvo en las distintas dosis que se probaron: 9.84, 4.92, 2.46 y 1.23 mg/kg de peso. En la figura 12 se muestra que el efecto antinociceptivo de la combinación CLD para el modelo de dolor visceral depende de la dosis de la combinación. La dosis mayor de la combinación CLD produjo un efecto máximo cercano al 50 %, el cual rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales, el cual es de 35.2%. De esta forma, la DE 40 experimental que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 3.27 ± 0.15 mg/kg de peso, la cual fue significativamente menor (p < 0.05) que la DE 4 0 teórica aditiva que es de 9.84 ± 2.06 (figura 13). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de DCF y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica. El índice de interacción γ, calculado por la fórmula anteriormente descrita (pag.5), fue de 0.332 ± 0.13, lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos después de la administración i.p. de su combinación. Es decir, después de una coadministración i.p. de DCF y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo para el dolor visceral (40%) pero se pueden reducir aproximadamente 3 veces las dosis de ambos fármacos. La representación visual de la interacción entre los fármacos se puede observar claramente en el isobolograma de la figura 14, en el cual el punto experimental está muy por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando la presencia de una interacción sinérgica al coadministrar por vía i.p. la combinación CLD. Administración sistémica oral de los fármacos de manera individual y de las combinaciones para el estudio toxicolόgico. Se emplearon 5 grupos experimentales de 10 ratones c/u, a los cuáles se les administró por vía sistémica i.p. las dosis más altas tanto de los fármacos individuales como de la máxima combinación, así como el vehículo respectivamente. Esta administración se realizó de manera consecutiva cada 24 horas, 2 veces por día durante 3 días. Se realizó una evaluación diaria del perfil neurológico, el cual consiste en la calificación de la conducta, reflejos, convulsiones y coordinación motora, mediante la escala de 0 = nulo, 1 = leve, 2 = moderado y 3 = considerable. La conducta fue evaluada en los siguientes parámetros: 1) Irritabilidad; 2) Vocalización; 3) Estado de alerta; 4) Actividad exploratoria; 5) Flacidez y 6) Enderezamiento. Los reflejos evaluados fueron: 1) Corneal y 2) Alodinia. El tipo de convulsiones evaluadas fueron: 1) Tónicas; 2) Clónicas; 3) Movimientos en marcha y 4) Movimientos en salto. La coordinación motora se evaluó en los parámetros: 1) Marcha tambaleante; 2) Marcha anormal; 3) Marcha en círculos y 4) Parálisis. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Como se puede observar no se encontraron alteraciones en ningún nivel en los distintos tratamientos empleados. Tabla 1. Por otra parte, se evaluaron también otros cambios relacionados con la función vegetativa normal los cuales consistieron en la observación de los ojos en: 1) Opacidad; 2) Diámetro pupilar; 3) Desviación y 4) Lagrimeo. También en cuanto a cambios generales en: 1) Salivación; 2) Defecación; 3) Micción; 4) Piloerección; 5) Retorcimiento; 6) Cianosis y 7) frecuencia respiratoria. Los resultados se muestran en la tabla 2. En este caso la única alteración que se observó fue la del retorcimiento abdominal en respuesta al tratamiento con DCF solo 10 mg/kg de peso y cuando es combinado con CL en la proporción 1:3.1 (4.2 mg/kg) mg/kg de peso. Tabla 2. Finalmente, al terminar el estudio de toxicidad los ratones fueron sacrificados mediante dislocación cervical y se obtuvieron los estómagos para someterlos a un estudio histológico, en el cual se evaluó la aparición de úlceras o sangrados. Para ello el daño se calificó en 4 niveles: – = nulo, + = leve, -H- = moderado y +++ = considerable, dependiendo de las alteraciones observadas en el microscopio en un mismo campo focal. En la figura 16 se muestran las imágenes comparativas de una sección del tracto gastrointestinal (GI) intacto para el caso de los ratones control, en comparación con la aparición de una irritación ulcerativa que correspondió con la observación de retorcimiento abdominal mencionado anteriormente. Cabe mencionar que la observación macroscópica del tejido GI indicó la presencia de ulceraciones en dos ratones (2/10) tratados con DCF 10 mg/kg, uno tratado con la combinación DCF-CL en proporción 1 :3.1 (4.2 mg/kg) y ninguno en todos los demás tratamientos. A partir de los resultados obtenidos se concluye que la combinación de clonixinato de lisina y diclofenaco (CLD) administrados por vía i.p. producen la potenciación de los efectos analgésicos individuales de los fármacos por lo que queda demostrado un sinergismo en el efecto analgésico de CLD. La proporción DCF:CL 1 :4.9 fue la que tuvo una mayor potencia analgésica siendo ésta hasta 35 veces mas alta, en el caso del dolor inflamatorio agudo, que la que se obtiene por el uso de los fármacos por separado. Por otra parte el perfil de efectos adversos indicó que la combinación es segura, encontrándose únicamente ulceración en dosis muy altas de DCF solo (10 mg/kg peso) y conducta de retorcimiento en la combinación CLD 1:3.1 (4.2 mg/kg de peso). En virtud de los resultados de potenciación analgésica obtenidos en los modelos de dolor usando la combinación diclofenaco-clonixinato de lisina para la formulación de composiciones farmacéuticas orales y sistémicas. Estas preparaciones están dirigidas al tratamiento del dolor agudo moderado a severo localizados en el sistema musculoesquelético y otros. Formulaciones Farmacéuticas de CLD Formas orales Las formas de dosificación (composiciones) de la presente invención adecuadas para su administración oral contienen un total de 150 a 300 mg de ingredientes activos por unidad. En estas composiciones farmacéuticas los ingredientes activos pueden estar presentes en una proporción de 68 a 81 % (p/p) basado en el peso total de la composición. Los ingredientes activos pueden ser administrados oralmente en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos. Las cápsulas, tabletas o polvos pueden estar compuestas por los ingredientes activos y excipientes como lactosa, sacarosa, manitol, almidón, derivados de la celulosa, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y similares. Los comprimidos pueden estar recubiertos por azúcar o películas de polímeros para enmascarar el sabor y para protegerlos del medio ambiente, o pueden estar recubiertas con una capa entérica para lograr una desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. En los siguientes ejemplos se presentan posibles composiciones de la presente invención: Ejemplo 1. Se pueden preparar comprimidos con la composición diclofenaco/clonixinato de lisina, mezclando los siguientes ingredientes, comprimiendo en tabletas y recubriendo con una película protectora.

1. mg/tableta
2. Clonixinato de lisina 200.00
3. Diclofenaco sódico 50.00
4. Almidón de maíz seco USP 24.00

Celulosa microcristalina 50.50 Hidroxipropilmetilcelulosa 10.77 Estearato de magnesio 3.00 Triacetina 1.79 Ejemplo 2.

• Se pueden preparar cápsulas con la composición diclofenaco/clonixinato de Usina, mezclando los siguientes ingredientes y rellenando las cápsulas de gelatina dura con la mezcla.
• mg/cápsula
• Clonixinato de Usina 100.00
• Diclofenaco sódico – 50.00

Lactosa anhidra USP 264.00 Almidón de maíz seco USP 50.00 Talco 15.00 Estearato de magnesio 3.00 Formas inyectables Las formas de dosificación (composiciones) de la presente invención adecuadas para su administración por vía parenteral contienen un total de 150 a 200 mg de ingredientes activos en 3 ce. Los ingredientes activos pueden ser administrados en solución acuosa por vía i.m. o i.v.

1. mg/ampolleta
2. Clonixinato de Usina 100.00
3. Diclofenaco sódico 50.00
4. Propilenglicol 86.7
5. Alcohol bencílico 1.5 Agua destilada esterilizada cbp 3 mi
6. Estudios de calorimetría hechos a la formulación diclofenaco/clonixinato de Usina más ingredientes inactivos muestran que no existe interacción química entre ellos.
7. Referencias Bibliográficas

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Pain.16: 109-110. : WO2007083985A1 – Composición farmacéutica sinergística de diclofenaco y clonixinato de lisina – Google Patents

¿Cuánto tiempo se puede tomar Dorixina?

El tratamiento con Dorixina Relax, no debe ser mayor a 3 semanas. La dosis máxima recomendada es de 6 comprimidos al día.

¿Qué pasa si tomo ketorolaco y clonixinato de lisina?

A- “COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SINERGÍSTICA DE KETOROLACO Y CLONIXINATO DE LISINA” Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos principios activos del grupo conocido como analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), siendo uno de ellos clonixinato de Usina (CL) y el otro; ketorolaco trometamina (K). EI clonixinato de Usina al que se refiere la presente invención es la sal de usina del ácido 2-(3-cloro-2-metil-fenil)aminopiridin-3-carboxílico. El ketorolaco trometamina al que se refiere la presente invención es el ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-1- carboxílico 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l 3-propanodiol, este también incluye: sales de ketorolaco farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros, incluyendo los racematos, solvatos, y polimorfos del material de ketorolaco trometamina. Cuando se combinan ketorolaco trometamina, con clonixinato de Usina en proporciones específicas. La combinación (CLK) produce efectos farmacológicos de analgesia que indican una superadítividad (sinergia). Por las características de los fármacos que la componen, la combinación CLK está diseñada para el tratamiento del dolor agudo moderado a severo del sistema músculo esquelético, para el tratamiento del dolor postoperatorio, en el tratamiento del dolor dental, en migraña y cefalea. El perfil de efectos adversos que se observa después de la administración de la combinación CLK sugiere que esta estrategia terapéutica puede ser una herramienta promisoria en el alivio del dolor agudo moderado a severo con la ventaja de aliviar el dolor con una elevada eficacia analgésica la cual es mayor que la que se obtiene al administrar cualquiera de los fármacos por separado a la misma dosis que se tiene en la combinación. Antecedentes de Ia Invención Las combinaciones farmacéuticas son usadas comúnmente en el tratamiento contra el dolor y constituyen la base del concepto “analgesia balanceada”, ya que en muchas ocasiones la monoterapia analgésica puede no ser eficaz para el tratamiento de alguna patología dolorosa. El razonamiento en el que se basa la terapia analgésica combinada es que se puede conseguir el bloqueo de las vías del dolor a diferentes niveles de manera simultánea e incrementando el rango de acción, o bien combinando un analgésico de inicio rápido y acción corta con analgésicos de inicio lento y duración prolongada. Cuando se usa una combinación los efectos aditivos y sinérgicos de diferentes analgésicos pueden permitir el uso de dosis menores, mejorando el nivel de analgesia, al mismo tiempo que se reducen los efectos adversos (Barkin, 2001). Existen comercialmente distintas formulaciones de ketorolaco y clonixinato de lisina solos o combinados con otros analgésicos, o bien con coadyuvantes, para el tratamiento de distintos síndromes dolorosos, no obstante no existe la combinación ketorolaco/clonixinato de lisina. Tomando en cuenta estos antecedentes la presente invención se refiere al desarrollo de formulaciones que contienen una combinación de ketorolaco y clonixinato de lisina en el mismo medicamento para el tratamiento del dolor localizado en el sistema musculoesquelético y otros. Esta combinación tiene una elevada potencia analgésica por lo que puede ser formulada con dosis mas bajas de ketorolaco y clonixinato de lisina que las que usualmente se prescriben los fármacos administrados de manera individual para tener la misma potencia analgésica. Por otra parte, cuando se combinan 2 o más fármacos, también es posible que al igual que el efecto farmacológico, algún efecto indeseable sea sujeto a sinergismo, por ello es importante la evaluación toxicológica de la combinación. Ketorolaco El ketorolaco trometamina empleado en la presente invención tiene el nombre químico de ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-1-carboxílico 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l 3- propanodiol, está representado por la fórmula C 19 H 24 N 2 Oe. Su fórmula estructural se muestra en la figura 1. El ketorolaco pertenece al grupo de los AINEs y dentro de éstos al subgrupo pirrolacético (pirrolo-pirrol), aprobado en 1989 por la FDA. Es el primer y único AINE avalado como medicamento inyectable en Estados Unidos. En su descripción clásica, se le asignan tres acciones farmacológicas principales asociadas entre sí: analgésica, antipirética y antiinflamatoria. Las dos primeras están relacionadas con el uso clínico durante cortos períodos de tiempo, y la última, se manifiesta cuando se emplea de forma continua. Si bien globalmente este concepto puede seguir aceptándose como válido, actualmente se tiende a considerar disociadas y diferenciadas tales acciones, tanto cualitativa como cuantitativamente. Este cambio conceptual es consecuencia del mejor conocimiento que se tiene de los diversos mecanismos de acción que intervienen en cada una de aquéllas (Roberts y Morro w, 2003). Este fármaco produce acción analgésica y antiinflamatoria por varios mecanismos, no todos ellos bien conocidos y demostrados. Se acepta que el principal y común a todos ellos, corresponde con la inhibición de las enzimas cicloxigenasas (COXi y COX 2 ), responsables de la síntesis de endoperóxidos cíclicos, y particularmente de prostaglandinas, mediadores mayoritarios de la respuesta inflamatoria que se genera en toda agresión tisular. Se ha sugerido también, la posibilidad de que pueda bloquear la síntesis de leucotrienos, por acción sobre la lipoxigenasa, lo que podría representar un beneficio farmacológico al incrementar tanto su eficacia terapéutica, como su seguridad o tolerabilidad (Gillis y Brogden, 1997). Su actividad analgésica es de intensidad moderada. Aunque guarda relación con la dosis, es de advertir que la pendiente de esta relación es pequeña. Esto tiene dos consecuencias: a) el máximo de eficacia analgésica se consigue con sólo el doble de una dosis habitual, y b) el efecto analgésico máximo alcanzable es claramente inferior al que se consigue con dosis óptimas de un analgésico opiáceo. Es un analgésico efectivo en el manejo del dolor agudo, además es usado particularmente en el postoperatorio no obstante se requieren estudios adicionales para evaluar el papel que pudiera jugar en el manejo del dolor crónico. Se ha publicado poco de su acción antipirética, pero estudios experimentales le asignan una potencia superior a la de la aspirina. No hay mucha experiencia en uso pediátrico (Bartfield y cok, 1994; Dahl y Kehlet, 1991). Su acción analgésica tiene lugar preferentemente a nivel periférico, en las terminaciones nerviosas sobre las cuales actúan diversos mediadores celulares generados a causa de la acción lesiva. A esta acción analgésica contribuye la actividad antiprostaglandínica de éstedado el papel que desempeñan la PGE 2 y la PGI 2 al sensibilizar la terminación nerviosa a la acción irritativa de la serotonina, bradicinina, etc. Además, en el efecto analgésico interviene también al menos en parte una acción a nivel central (Domer, 1990). No obstante otros diversos mecanismos de acción han sido propuestos para explicar la eficacia de este potente AINE (Granados-Soto y cois., 1995a,b). La actividad antiinflamatoria depende de su acción anticiclooxigenasa y amortiguadora de respuestas celulares que se generan como consecuencia de la acción de diversas señales a nivel de la membrana celular. Se considera un medicamento con pobre acción antiinflamatoria. El ketorolaco reduce la temperatura corporal cuando está previamente aumentada por acción de pirógenos( fiebre); pero, salvo en condiciones muy especiales, no producen hipotermia. La respuesta se manifiesta en forma de vasodilatación y sudoración, mecanismos que favorecen la disipación del calor (Gillis y Brogden, 1997). Clonixinato de Lisina El clonixinato de lisina empleado en la presente invención tiene el nombre químico: sal de lisina del ácido 2-(2-metil-3-cloro-anilino)-3-nicotínico, representado por la fórmula Ci 3 HnClN 2 O 2 -CeH H N 2 O 2, Su fórmula estructural se muestra en la figura 2. El CL también es clasificado como un AINE, y pertenece a la familia de los analgésicos no salicílicos y al subgrupo de los derivados antranilicos. Su eficacia farmacológica es reconocida para el tratamiento de síndromes dolorosos moderados a severos como cefalalgias, dolores musculares, dolores articulares, dolores neuríticos; odontalgias, otalgia, dismenorrea, dolores postraumáticos o post-quirúrgicos e incluso en el tratamiento de migraña (Krymchantowski et al., 2001). Por sus propiedades químicas, el CL se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal y su principal mecanismo de acción es la inhibición reversible de las enzimas ciclooxigenasas (COXi y COX 2 ), importantes catalizadores de la síntesis de prostaglandinas (PG) (Pallapies et al., 1995). Se ha demostrado que el clonixinato de usina también inhibe a la bradicinina y a la prostaglandina PGF 2α ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. El clonixinato de lisina cuenta con un potente efecto analgésico, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia de los pacientes, ya que es un analgésico no narcótico. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera el número ni la función plaquetaria (Kramer et al., 2001). Ketorolaco/Clonixinato de Lisina En un estudio comparativo realizado en ratas, a las cuales se les administraron v.o.2.5, 10 y 30 mg/kg de clonixinato de lisina, o 1 mg/kg de ketorolaco trometamina, se estudió la liberación de prostanoides en cerebro, mucosa gástrica, pulmón y riñon incubados ex vivo (Pallapies et al, 1995). En todos los órganos investigados se encontró que ambos fármacos inhiben la ciclooxigenasa (COX) de una manera dependiente de la dosis, aunque el ketorolaco fue más potente y tuvo un efecto más duradero que el clonixinato de lisina. Mientras que la dosis inhibitoria 50 (DI 50 ) para el CL fue del mismo orden de magnitud para los 4 órganos que se investigaron, en el caso del K se encontró mayor actividad en el riñon. Por otra parte, la diferencia en potencia entre los dos fármacos fue menor en el cerebro lo cual sugiere que la inhibición de la biosíntesis de prostanoides podría contribuir a la rápida y efectiva inhibición del dolor por ambos fármacos. Los valores de CI 50 para la inhibición de COX-I y COX-2, fueron ligeramente menores para CL (2.4 y 24.6 μg/ml respectivamente) que para ketorolaco trometamoina (3.7 y 25.6 μg/ml respectivamente). La combinación clonixinato de lisina/ketorolaco (CLK), objeto de la presente invención, está diseñada con el propósito de obtener un medicamento con una acción analgésica más elevada y con menos efectos adversos que los que se observan al usar cualquiera de los fármacos por separado. Para demostrar la eficacia farmacológica de la combinación ketorolaco y clonixinato de lisina se evaluó la conducta antinociceptiva de CLK en los modelos experimentales de formalina como prueba de dolor inflamatorio, y de distensión abdominal como prueba de dolor visceral en ratones. Posteriormente se hizo la evaluación de la interacción analgésica entre clonixinato de usina y ketorolaco mediante el análisis isobolográfíco paa la determinación de adición, antagonismo o sinergismo del efecto antinociceptivo. Finalmente se determinó la toxicidad de clonixinato de lisina, ketorolaco y CLK, mediante un estudio histológico de daño gastrointestinal, y la evaluación del perfil neurológico. Eficacia Analgésica de CLK En los dos modelos estudiados se utilizaron ratones BaIb-C macho de 6 a 8 semanas de edad, con un peso de 20 a 30 g. Para el caso de la administración local de los fármacos, los animales se mantuvieron en cajas con alimento y agua ad Jibitum hasta el momento del experimento, y con ciclos luz-oscuridad de 12 x 12 h. Con lo que respecta a la administración de los fármacos, los animales se mantuvieron bajo las mismas condiciones, sólo que se les retiró el alimento 12 horas antes de iniciar el experimento. Todos los experimentos se realizaron siguiendo los lineamientos éticos para la Investigación del dolor en animales de experimentación (Zimmermann, 1983). Tanto la formalina como los fármacos cuando se administraron de manera individual y en las combinaciones se disolvieron en solución salina al 0.9%. Modelo experimental de la administración de formalina para evaluar ¡a respuesta analgésica para el dolor inflamatorio agudo. El modelo de la formalina, representa un modelo de dolor inflamatorio agudo, que consiste en la administración subcutánea de formalina en la zona dorsal de la pata posterior derecha del ratón y la subsiguiente observación de su comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1977). Se utilizaron cilindros transparentes de 20 cm de diámetro X 40 cm de altura, con espejos. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después de este tiempo, los ratones se removieron para la administración de 40 μL de formalina (solución al 3% de formaldehído). Inmediatamente después de la administración de formalina, se regresó el ratón al cilindro para la observación del comportamiento característico el cual consiste en número de lamidas de la pata inyectada durante periodos de 5 minutos hasta un tiempo total de 60 minutos. Se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta de los analgésicos, administrando de manera simultánea la formalina de manera local y los dos fármacos analgésicos de manera individual, administrados por vía intraperitoneal, 20 minutos antes de la inyección de la formalina. Las dosis para ketorolaco que se emplearon fueron 0.18, 0.5, 1.8 y 3.2 mg/kg y para clonixinato de lisina: 0.5, 5.0 y 50 mg/kg. Se utilizaron grupos de animales con una n > 5. Se administró por vía intraperitoneal, una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental. Para conocer la eficacia analgésica, se gráfico el porcentaje de antinocicepción en función de la dosis de los dos analgésicos de manera individual o en combinación. El porcentaje de antinocicepción se obtuvo de acuerdo a la siguiente ecuación:,,, tiempo de lamida sin fármaco, ^1 ™ voAntinocicepcion = – X100 tiempo de lamidasm fármaco – tiempo de lamida con fármaco El tiempo de lamida que se empleó fue el registrado en los tiempos de 15 a 60 minutos posteriores al estímulo nociceptivo. En las figuras 3 y 4 se muestran las curvas dosis-respuesta antinociceptiva obtenidas después de la administración i.p. de clonixinato de lisina y ketorolaco respectivamente de manera individual. Se puede apreciar que ambos fármacos disminuyen progresivamente el efecto nociceptivo al aumentar la dosis. El máximo efecto de antinocicepción obtenido, en las dosis probadas de cada fármaco, fue aproximadamente de 55 % para Cl y 86 % para K. Para el análisis isobolográfico de la combinación CLK se tomaron los valores de las dosis que causaron el 50 % del efecto antinociceptivo (DE 50 ) del clonixinato de lisina y el ketorolaco (Tallarida, 2000). A partir de los valores de DE 50 : 0.46 ± 0.08 mg/kg para hacer la combinación de ambos fármacos (CLK) la cual fue administrada a los ratones en diferentes dosis evaluándose el efecto antinociceptivo de cada una de estas dosis. En la figura 5 se muestra la curva dosis-respuesta antinociceptiva obtenida después de la administración i.p. de las distintas dosis de la combinación de CLK. El efecto antinociceptivo máximo que se obtuvo con una dosis de 14.4 mg/kg de peso de CLK fue de 81 % el cual fue mayor que el efecto obtenido por la suma de los efectos de las dosis individuales (0.46 mg/kg de peso de K + 13.9 mg/kg peso de CL, 43 % + 27.8 % respectivamente) de 70.8%. Este resultado muestra que la combinación CLK en una proporción de 1 :30 rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales (figura 6). De esta forma, la DE50 experimental (± e.e.) que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 1.07 ± 0.16 mg/kg. La cual fue significativamente menor (p<0.05) que la DE 50 teórica aditiva (la dosis de la combinación que solo produce un efecto de sumación) es de 7.21± 1.41 mg/kg (Figura 6). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de K y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica discreta. La magnitud de la interacción se calculó en base a la siguiente fórmula: dosis del fármaco 1 en la DEso de la combinación γ – J – + DEso individual del fármaco 1 dosis del fármaco 2 en la DEso de la combinación DEso individual del fármaco 2 En donde γ es el índice de interacción de los fármacos, DE 50 individual es la dosis del fármaco 1 que tiene el mismo efecto (50 % de antinocicepción) que el fármaco 2 de la combinación, y la DE 50 de la combinación, es la dosis que tiene el mismo 50 % del efecto de la antinocicepción. El índice de interacción describe la DE 50 experimental como una fracción de la DE 50 teórica; los valores cerca de 1 indican una interacción aditiva, mientras que valores mayores que 1 implican una interacción antagónica y valores menores que 1 interacción sinérgica entre los fármacos después de una administración intraperitoneal. Es decir después de una co-administración i.p. de K y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo (50%) pudiéndose reducir aproximadamente 6.7 veces las dosis de ambos fármacos. La representación visual de la interacción entre los fármacos en cuanto al efecto antinociceptivo se puede observar claramente en el isobolograma (figura 7). En esta se grafϊcan en cada eje, los valores de dosis de CL y K, la línea que conecta los puntos que representan la DE5 0 de cada fármaco, se llama isobola o línea de aditividad y en esta línea están contenidos todas las posibles combinaciones de los dos fármacos que producirán solamente un efecto teórico de aditividad o sumación, en este caso el punto experimental está por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando una interacción sinérgica al coadministrar K y CL. Si por el contrario, el punto experimental hubiera caído por arriba de esta línea de aditividad, se hablaría de que se produjo un antagonismo al coadministrar los dos fármacos, lo cual no fue el caso. Modelo experimental de estiramiento abdominal para evaluar la respuesta analgésica al dolor visceral. Para evaluar dolor visceral, el modelo empleado fue el modelo del estiramiento abdominal. La actividad de distensión se evaluó según el modelo descrito por Frussa-Filho et al, (1996). Para ello se colocaron los ratones en cilindros transparentes de acrílico de 20 cm. de diámetro. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después se volvió a colocar al ratón en el cilindro y el número de distensiones o contorsiones (caracterizado por un leve arqueo del lomo, desarrollo de tensión en los músculos abdominales, elongación del cuerpo y extensión de las extremidades) por animal se contará durante periodos de 10 minutos comenzando después de 5 minutos de la administración intraperitoneal de una solución 0.8% de ácido acético. El porcentaje de antinocicepción se calculó a partir de la fórmula: num de contorsiones sin fármaco _„, % Antinocicepción X 100 num. de contorsiones sin fármaco – num. de contorsiones con fármaco Para la caracterización de curva dosis-respuesta de los analgésicos, se administró el vehículo y los fármacos 20 minutos antes de la administración de ácido acético. Las dosis para ketorolaco fueron las mismas que se especificaron para el modelo de la formalina. Se utilizaron grupos de animales con una n > 8. Se administró por vía i.p. una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental. A partir de las curvas dosis respuesta obtenidas (figuras 8 y 9) se pudo evidenciar que mientras que con el CL solo es posible alcanzar un efecto máximo de alrededor del 48 % mientras que en el caso de K el máximo efecto observado fue de alrededor de 67 %, por esa razón se decidió emplear la DE 50 como parámetro de eficacia para evaluar la naturaleza de la interacción analgésica. Los estimados de las DE50 (± error estándar) de los fármacos fueron: K 0.12 ± 0.09 mg/kg peso y CL 64.8 ± 10.5 mg/kg. A partir de estos valores se estableció la proporción de 1:546 para la combinación base la cual se mantuvo en las distintas dosis que se probaron: 64.93, 32.47, 16.23 y 8.12 mg/kg de peso. En la figura 10 se muestra que el efecto antinociceptivo de la combinación CLK para el modelo de dolor visceral depende de la dosis de la combinación. La dosis mayor de la combinación CLK produjo un efecto máximo cercano al 81 %, el cual rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales, el cual es de 57.5 % (K 33.5 % y Cl 24 %). De esta forma, la DE 50 experimental que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 6.01 ± 0.09 mg/kg de peso, la cual fue significativamente menor (p < 0.05) que la DE 50 teórica aditiva que es de 32.47 ± 5.27 (figura 11). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de K y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica. El índice de interacción γ, calculado por la fórmula anteriormente descrita (pag.8), fue de 0.185 ± 0.05, lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos después de la administración i.p. de su combinación. Es decir, después de una coadministración i.p. de K y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo para el dolor visceral (50%) pero se pueden reducir aproximadamente 5 veces las dosis de ambos fármacos, La representación visual de la interacción entre los fármacos se puede observar claramente en el isobolograma de la figura 12, en el cual el punto experimental está muy por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando la presencia de una interacción sinérgica al coadministrar por vía i.p. la combinación KCL. Evaluación toxicolόgica de los fármacos administrados de manera individual y de las combinaciones. Se emplearon 5 grupos experimentales de 10 ratones c/u, a los cuáles se les administró por vía sistémica (intraperitoneal) las dosis más altas tanto de los fármacos individuales como de la máxima combinación, comparando las observaciones respecto a un control administrado con solución salina. Esta administración se hizo cada 24 horas, 2 veces por día durante 3 días. Posteriormente se realizó una evaluación diaria del perfil neurológico. Los resultados de esa evaluación al final del tercer día se muestran en la tabla 1. Tabla 1. Tabla 1. (Cont.) Por otra parte, se evaluaron también otros cambios relacionados con la función vegetativa normal en comparación con los distintos tratamientos (Tabla 2), sin que se apreciara ningún cambio aparente en los parámetros evaluados para todos los grupos. Tabla 2. Al terminar el estudio de toxicidad los ratones fueron sacrificados mediante dislocación cervical y se obtuvieron el estómago y el intestino delgado para someterlos a un estudio histológico, donde se evaluó por daños o aparición de ulceras o sangrados.

La observación del tejido GI indicó la presencia de anormalidades antes mencionadas únicamente en dos ratones (2/10) tratados con K lO mg/kg y ninguno en todos los demás tratamientos. A partir de los resultados obtenidos se concluye que la combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco (K) administrados por vía i.p.

producen la potenciación de los efectos analgésicos individuales de los fármacos por lo que queda demostrado un sinergismo en el efecto analgésico de CLK. La proporción K: CL 1 :3.0 fue la que tuvo una mayor potencia analgésica siendo ésta hasta 6.7 veces mas alta, en el caso del dolor inflamatorio agudo, que la que se obtiene por el uso de los fármacos por separado.

Por otra parte el perfil de efectos adversos indicó que la combinación es segura, encontrándose únicamente ulceración en dosis muy altas de K solo (10 mg/kg peso) y conducta de retorcimiento en la combinación CLK 1 :3.0 (4.2 mg/kg de peso). En virtud de los resultados de potenciación analgésica obtenidos en los modelos de dolor usando la combinación ketorolaco-clonixinato de lisina para la formulación de composiciones farmacéuticas orales y sistémicas.

Estas preparaciones están dirigidas al tratamiento del dolor agudo moderado a severo localizados en el sistema musculoesquelético y otros. La combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco mencionada en la presente invención puede ser formulada en distintas formas farmacéuticas para su uso como analgésico.

Las formas farmacéuticas pueden ser tanto formas sólidas tales como; comprimidos, cápsulas, suspensiones; semisólidas tales como supositorios y como soluciones orales e inyectables para administración intramuscular e intravenosa. La combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco puede ser formulada en mezclas con excipientes convencionales, Le., substancias orgánicas o inorgánicas que actúan como vehículos apropiadas para los modos de administración oral, parenteral, nasal, intravenoso, _ _ subcutáneo, enteral, o cualquier otro modo de administración apropiado que se encuentra descrito en el estado de la técnica.

Vehículos apropiados farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitados a: agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábica, aceites vegetales, acohol bencílico, polietilen glicoles, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silicico, parafína, aceites perfumados, ácidos grasos monogliceridos y digliceridos, esteres de ácidos grasos de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y si se requiere pueden ser mezcladas con agentes auxiliares, e.g., lubricantes, preservativos, estabilizantes, humectantes, emulsificantes, sales para modificar la osmolaridad, amortiguadores de pH, substancias para dar color, sabor y/o substancias aromáticas y similares Referencias Bibliográficas: Barkin RL.

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¿Qué medicamento contiene la lisina?

DONODOL. ARMSTRONG. Tabletas. Cada tableta contiene 125 o 250 mg de clonixinato de lisina.

¿Qué es el cólico visceral?

¿Cuáles son los tipos de dolor? – Dolor somático Causado por la activación de los receptores del dolor en la piel, tejido subcutáneo, músculo y hueso. Es un dolor bien localizado y se describe como agudo. Responde a los analgésicos habituales, incluidos los antiinflamatorios, los opiáceos, incluso la morfina y sus derivados.

1. Dolor visceral: está causado por la distensión de la capas que rodean un órgano visceral.
2. Es un dolor tipo cólico y aumenta con la palpación.
3. Dolor neuropático Está causado por una lesión en el sistema nervioso.
4. Suele ser como de quemazón, ardor, punzante o lacerante.
5. Puede llegar a ser muy molesto, no responde a los analgésicos que conoce y, sin embargo, mejora con fármacos que a primera vista no están relacionados, como son algunos antidepresivos y fármacos empleados en la epilepsia, en el tratamiento de arritmias cardiacas, etc., porque estabilizan las membranas nerviosas alteradas.

Dolor visceral Provocado por la distensión de la capas que rodean un órgano visceral. Es un dolor tipo cólico y aumenta con la palpación. Por otro lado, el dolor se puede clasificar en agudo o crónico, según su duración:

El dolor agudo se considera cuando dura menos de 1 mes. El dolor crónico es aquel que dura más de 3 meses.

¿Qué es clonixinato de lisina 125 mg?

Clonixinato de lisina se utiliza para tratar los síntomas de dolor e inflamación, leves a moderados, asociados a lesiones traumáticas, cirugías, dolor muscular y articular, postparto y mujeres que presentan períodos menstruales dolorosos.